我今天汇报的题目是《肺癌早筛早诊的难点与体系建立》。我想从肺癌筛查高危人群的界定与趋势、肺癌LDCT筛查的频率与可及性、肺癌早期诊断的难点与对策、肺癌早期诊断的挑战与方向这四个方面为大家汇报。

我国虽已对肺癌高危人群做了进一步细分，但依然不够精准……未来对肺癌筛查高危人群的建议一定是「精准界定」

大家都知道肺癌是全球的「头号癌症杀手」。2022年全国癌症报告显示：肺癌年发病82.8万人，年死亡65.7万人，均居恶性肿瘤首位，68%的肺癌患者诊断时已是晚期，因此对呼吸人而言，肺癌的早诊早治是关键。

如何才能实现肺癌的早诊早治？发表在新英格兰杂志的研究告诉我们，低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查可以降低肺癌死亡率20%。为此，世界各国都推荐LDCT作为肺癌筛查的主要方法。

什么是LDCT？大致总结其具有以下几个方面特点：1.电压为120 kv，电流 40-50 mA；2.螺距10 mm，层厚 8mm, 扫描时间为10-15秒；3.呼气末15～20 S重建，仅提供肺窗 (窗宽1500，窗位650)；4.由于电流减少，辐射量降低，放射剂量仅是常规CT 的1／6；5.与常规CT相比，对肺内小结节的检出率有较高的敏感性。

过去很多单位或者是很多机构都采用普通X光平片来筛查，已经证实普通X光平片是不能发现早期肺癌，也不能降低肺癌死亡率，所以现在全球都在用LDCT来发现小病灶、肺癌。

LDCT作为肺癌筛查还面临哪些挑战呢？首先面临的挑战是肺癌筛查高危人群的界定，哪些人群应该做肺癌筛查。欧美国家采用的是美国标准，将55岁以上+重度吸烟作为肺癌筛查的主要人群，我国推荐的是50岁以上+重度吸烟作为肺癌筛查的主要人群。但据真实世界研究，我们发现如果采用美国标准，漏诊率达90.8%，而采用中国标准，漏诊率为74.6%。同时进一步的研究发现，忽略非高危人群肺癌筛查可能会漏诊更多的早期肺癌。这提示我们，在我国，LDCT肺癌筛查高危人群需要进一步去精准界定和精准评估。

是否有依据呢？据美国预防服务工作组提供的LDCT肺癌筛查高危人群的数据显示：他们对高危人群进行筛查提出的年龄也在不断变化，2013年他们提出的年龄是55-74岁，吸烟量为30年包；而去年他们将高危人群年龄放宽到50-80岁，吸烟量降低到20年包，这说明美国对于高危人群的界定通过研究数据的不断积累也在发生着不断变化。

欧洲对肺癌筛查人群年龄的界定又不一样，有界定为49岁以上人群的，也有规定吸烟量为20年包的，也有15年包的。但总体而言，欧美国家的关注点第一是年龄，平均界定为50岁或者55岁以上，第二是重度吸烟。

中国对LDCT肺癌筛查高危人群的界定，其中《中国肺癌筛查专家共识》界定在50-74岁，吸烟量为20年包，同时《中国肺癌筛查与早诊早治指南》当中，界定为50岁以上、有重度吸烟。

但在我国27万多例肺癌筛查真实世界研究结果发现，如果小于40岁，发现13.2%的人群罹患肺癌；如果小于50岁，有40%的人群罹患肺癌，但这40%的肺癌都是早期肺癌。这也告诉我们一定要重视非高危人群的筛查。

因此我国2019年《肺癌筛查与管理中国专家共识》提出，首先年龄在40岁以上，同时只要有任意一个危险因素，就应该界定为肺癌筛查的高危人群。此时虽已把肺癌的高危人群做了进一步细分，但依然不算精准，未来我们对肺癌筛查高危人群的建议，一定是精准界定肺癌筛查人群。

LDCT筛查早期肺癌在我国面临资源问题，在西部地区尤其农村，其可及性差……为解决难题我们开发出移动车载CT，进行试点工作

肺癌LDCT筛查的频率与可及性如何呢？首先以我们临床上遇到的一例患者为例，第一次患者在当地体检中发现肺部有一个直径6mm的磨玻璃结节，但他没有复查，当时认为是炎性结节。不幸的是4年后患者出现咯血，这时到我院来就诊，发现结节长大至5cm，同时还出现了其他部位的转移，此时已是晚期肺癌。这告诉我们，健康体检发现肺部结节未复查，可能导致最终出现症状再来检查时已是晚期肺癌，这就失去了体检筛查的意义。

肺癌筛查频率究竟如何？美国LDCT肺癌筛查频率随机对照研究结果发现，每年一次筛查，与分别1年、2年、2.5年筛查相比，肺癌全因死亡率最低的是每年筛查一次。

因此美国在JAMA上建议筛查频率为每年一次，认为这样的筛查频率远远优于每两年或2.5年筛查一次。

尽管美国最先提出肺癌筛查频率的建议，建议能否得到普及呢？一份来自美国低剂量螺旋CT肺癌筛查现状研究结果显示：符合高危人群参加LDCT筛查的比例为 14.4%（6.5-18.1%）。这个数据说明该建议的普及性较差。

为什么普及性比较差？参与低剂量螺旋CT肺癌筛查的影响因素究竟是什么？多因素的分析结果发现，首先第一个原因是钱的问题，也就是医保的覆盖问题。因为在国外低剂量螺旋CT肺癌筛查到现在还没有纳入该国医保的报销范围；

第二个原因是他们认为，如果患者罹患有呼吸系统疾病，比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD），或者患者有吸烟史，这时筛查的比例就明显增加。这提示着健康教育非常重要。

在我国，LDCT筛查早期肺癌还面临着资源的问题，一是LDCT资源在西部地区尤其在农村地区，其可及性差。为解决这个问题，四川大学华西医院与企业联合共同开发了移动车载CT，即智慧健康管理移动车。这些健康管理车研发出来以后，车载CT以及其他检验、检查设备就能到达西部地区尤其西部农村地区，进行肺癌筛查，推动了筛查可及。

根据车载CT在乡村地区肺癌筛查队列数据显示，我们在四川省绵竹市、成都市龙泉驿区、成都市郫都区以及甘孜州等地进行了3万多例试点筛查，其中包括成都龙泉驿区15,000多例，成都郫都区8000多例，四川省绵竹市7000多例，结果可以看到，肺癌总检出率达到0.47%，同我们在医院或者是在机构的CT进行筛查，可达到同样的效果。这样就能破解西部地区尤其少数民族地区CT硬件资源不够的难点问题。

早期肺癌漏诊误诊问题与外科手术过度干预问题并存，围绕难点提出四大策略，必须建立肺结节/肺癌全程管理体系

目前，我们还面临着早期肺癌漏诊误诊的问题。例如这名44岁女性患者，2013年体检发现直径2.5mm的肺部结节，但被漏诊，第二年患者体检发现结节长大至7mm，但仍然没有处理，又被误诊，到第三年复查时该结节长大至2.7cm，此时诊断肺癌可能性大，随即做胸腔镜手术切除病灶，手术很成功，术后恢复也较好，但不幸的是患者术后两年到我诊断室来检查时，出现双肺转移。从该病例可以看出，如果患者在体检查出2.5mm肺结节时不漏诊，在次年长至7mm时不被误诊，这时马上处理，是否能解决漏诊误诊导致的早期肺癌？

但是，如果说想杜绝漏诊误诊而选择一旦发现肺小结节就做手术，又存在肺结节过度外科干预的现状情况。来自美国的一个研究发现，过度的外科手术，过度诊断达到18.5%，过度外科干预达筛查人数的0.5-1.3%。刚才我们讲车载CT的肺癌总检出率为0.47%，这时再对比过度治疗的数据看，其实提示我们存在着非常重要的困扰，我国的过度诊断率、过度外科手术可能还会更高。

肺癌筛查过度外科手术究其原因，其中一个关键点就是生长比较缓慢或者是没有进展的肺癌，表现为磨玻璃影的或者是亚实性的腺癌，我们过早地处理了；第二个就是死亡风险的挑战，因为所有患者都害怕死亡。

面对这样的现状，要想减少误诊漏诊，又要避免过度诊断，策略一是需要进行多维度结节风险分层模型评估；策略二是常规处理亚实性结节；策略三是通过容积倍增时间来进行评估；策略四是适当延长随访间隔时间。因此，围绕这四个策略我们提出了肺结节/肺癌全程管理体系来解决这些问题。

各项研究取得新进展、新突破……建立影像云平台以及5G信息平台，各级医院医联体协同智能化全程管理，尽早实现肺癌早诊早治

肺癌早期诊断的未来方向在哪里呢？我们认为，肺癌早期诊断面临的两大最主要的难点，一是无特征性的影像学表现（Lung-RADS分类总体准确性仅71.4%），缺乏新型影像学技术；二是无特异性分子标志物（CEA等常用标志物敏感性低于50%），缺乏高准确性的分子诊断技术，因此使得在诊断方面出现难点。

《SCIENCE》最近发表评论指出：癌症早诊面临五大挑战。要实现癌症早诊必须要解决这五大挑战。首先要解决早期癌症的生物性行为；二是要找到罹患癌症的风险；三是要对癌症分子标志物尤其新型的分子标志物要深入挖掘；四是要评价这些分子标志物的价值，也就是癌症的早期检测方法评价；五是要建立更加精准的高敏感性、高特异性的检测技术。以上就是未来癌症早诊的发展方向。

基于这些方向，华西团队做了一些工作。首先我们针对肺癌早期诊断分子标志物方面做了相关研究，我们知道肺癌早诊的临床难点是肺癌早期诊断缺乏高敏感性高特异性的分子标志物（目前临床应用的分子标志物仅30-40%），而解决的科学问题是阐明早期肺癌发生的遗传分子，揭示早期肺癌的生物学特征，因此我们的研究设计是单细胞转录组、基因组、转录组及表观遗传组学，希望能够通过阐明肺癌发生的遗传分子来揭示早期肺癌的生物学特征，通过多组学最后筛选出分子标志物。

通过研究我们发现：1.肺癌细胞→肺腺癌起源于Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺鳞癌起源于基底细胞；肺癌早期发生是正常肺泡上皮细胞去分化、干性特征增强，驱动基因突变中晚期表达增加。2.肺癌微环境→肺癌早期B淋巴细胞、调节T细胞及肥大细胞增多；FABP4 +巨噬细胞在早期肺癌中起关键作用。3.临床意义→早期分子标志物提供了方向（非突变基因）。这些研究发现改变了过去我们对肺癌发生发展的认识，过去我们更多的认识是驱动基因可能是肺癌发生发展最为关键的因素。这些研究结果为我们进一步去发现早期的分子标志物提高了方向，因此早期可能还不是去找基因突变，更多应该去关注代谢的变化。这些研究我们也发表在了全球高水平的学术期刊上。

同时，华西团队率先研究了肺癌癌组织的环状RNA表达特征，鉴定了8个组织特异性的RBPs高度相关性circRNAs。证实四个新circRNA （circLIFR等），其诊断肺癌的准确性达90%。Mol Cancer主编Christophe P. Nicot教授发表专题述评，认为我们的研究「为肺癌诊治提供了新工具」。

从分子层面，华西团队首次从早期肺癌患者血浆中发现并证实七个甲基化分子，鉴定了四个新的早期肺癌诊断蛋白分子，其感性及特异敏性达80%以上。并且我们是以第一发明人获得了国家发明专利，并且进一步实现专利转化。国际评价方面，Poland Wroclaw A.教授认为我们所发现新的分子标志物，联合应用对早期肺癌的诊断较传统分子标志物有更高的敏感性和特异性。

针对肺癌早期诊断CT影像学新技术，我们知道临床难点是早期肺癌无特异性影像表现，容易误诊，知道科学手段是找到早期肺癌多维度特征性影像学标签，因此我们的研究设计就是建立临床影像大数据，开发智能辅助诊断系统。华西团队建立了大样本呼吸系统疾病智能数据库，荣登工信部人工智能创新任务揭榜榜单，既包括了呼吸系统疾病病种库，也包括了肺癌临床智能数据库，它集成了各类数据系统，构建50多万例呼吸系统疾病病种库，采用自然语言处理和机器视觉算法，对临床、影像、病理、基因等多维数据实现全景信息提取，建成肺癌临床智能数据库（n=41574例），实现了病种库的可视化、结构化、智能化，为新型影像技术开发提供大数据支撑。

华西团队还构建了智能化肺部常见疾病鉴别诊断系统，建立了基于129万份电子病历，43万例患者的CT及X线胸片CXR，建立了首个基于CT/CXR图像的智能化胸部异常征像识别系统及八种常见肺部疾病鉴别诊断模型，比如说肺炎、肺癌、肺结核、支气管扩张等等，这明显提升了呼吸与危重症科或放射科医师的临床诊断能力12.9%（肺部影像特征识别效能AUC达0.865，呼吸系统疾病鉴别诊断效能AUC 0.90）。如此一来，基于CT和CXR图像的智能化识别，可同步识别结节、肿块、磨玻璃密度影、斑片影等20种胸部异常征象，同时可诊断8种常见呼吸系统疾病，这项工作成果也发表在Nature子刊，当选期刊封面论文。

同时，华西团队还针对肺炎和肺癌常常容易误诊，也就是早期肺癌误诊为肺炎，导致后期发展为晚期肺癌这一临床难点问题，开发建立了肺炎智能鉴别诊断模型系统。这是基于50多万份临床CT大数据，创新性地融合肺部病灶模型和肺-病灶图谱，突破黑箱模型缺陷，构建肺炎智能诊断模型。其诊断不同病因肺炎准确率达92%，敏感性94.9%，特异性91.1%，提高了年轻医师诊断的准确性近10%，达到高年资专科医师水平。这项工作我们发表在了Cell正刊，入选高被引论文和Cell Press年度最佳论文。我们也进一步构建了肺结节/肺癌智能诊断分析与报告系统，通过该系统来推动肺癌的早诊早治，以下为这个智能发展分析系统的介绍短视频：

我认为最为关键的还是要建立起一个体系来推动肺癌的早筛早诊早治，因此华西团队构建了智能化的全程管理体系，通过5G信息支撑的影像云平台，对肺癌的高危人群以及肺癌的筛查队列发现的阳性肺部结节，以及后期确诊的肺癌患者进行全程随访管理。

在全程管理当中，我认为至关重要的是影像云平台的建立以及5G信息平台的建立，并通过智能的全程管理，建立由各级医院医联体单位互相协同来推动全程管理，以此实现肺癌的早诊早治。

专家介绍

李为民

四川大学华西医院/华西临床医学院院长，教育部长江学者，教育部疾病分子网络前沿科学中心主任，四川大学华西医院呼吸健康研究所所长，教授，博士生导师。担任中华医学会副会长、中国医师协会副会长、中华医学会呼吸病学分会副主任委员、四川省医学会呼吸专委会主任委员等。担任「十四五」规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编，Precision Clinical Medicine主编，Signal Transduction and Targeted Therapy副主编，《华西医学》主编，《中华结核与呼吸杂志》副总编辑。

一直致力于呼吸系统疾病的临床、教学及科研工作，主要方向为肺癌及肺部感染的基础与临床研究。主持各级科研课题30余项，包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。发表论文300余篇，其中SCI收录143篇，包括Cell、Nature Biomedical Engineering等杂志。研究成果以第一完成人获批国家科技进步二等奖、四川省科技进步一等奖、全国创新争先奖、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 根据李为民院长的讲课内容整理

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考