引言

我院呼吸科收治1位有多种肺部慢性病，包括尘肺、慢阻肺病基础的患者，因气促加重入院，入院后发现中高危分组肺栓塞，同时影像学提示右上叶多发实变影，治疗过程中出现空洞并逐渐扩大，空洞性病变应考虑什么？尘肺继发性肺结核？肺梗死无菌性坏死？还是另有蹊跷？肺栓塞并空洞性病变，两者是否有联系，还是独立性疾病？

患者张XX，男，67岁，主因「活动后气促7年，加重伴下肢水肿3月」于2022-04-11入住中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科。

现病史：

患者7年前出现活动后气促，快速步行或爬坡时即可出现，伴咳嗽，呈阵发性单声咳，夜间明显，伴咳少许白痰，未规范诊治，活动后气促逐年加重。4月余前间断出现双下肢水肿。3月前出现气促加重，稍活动时（如吃饭、穿衣、洗澡）即感气促，可闻及喉部「hehe」声，伴咳嗽、咳白色黏痰，双下肢水肿较前加重，伴腹胀、恶心，胃纳差。1月前至外院住院，心脏彩超提示「右心增大，极重度肺动脉高压」，诊断考虑「慢性阻塞性肺疾病，慢性肺源性心脏病」，进行性气促，近来已失去活动能力，稍动即促，卧床。予抗感染、利尿、解痉平喘等治疗后上述症状未见明显好转，为求进一步诊治收住我科。

既往吸烟史20余年，平均10支/日，已戒8年。曾从事煤炭开采20年。

入院查体：

体温 36.4℃，脉搏 97次/分，呼吸 20次/分，血压 110/86mmHg，SpO₂ 87%（未吸氧），全身皮肤黏膜未见皮疹、淤点，全身浅表淋巴结未触及，颈静脉无充盈；桶状胸，肋间隙增宽，双侧呼吸动度对称，双肺呼吸音减弱，双下肺可闻及湿啰音，左下肺为著；心律齐，P2亢进，心尖区可闻及全收缩期吹风样杂音；腹平软，全腹无压痛及反跳痛；双下肢中度对称性凹陷性水肿。

入院后相关检查：

2022-04-11血气分析：吸氧浓度33.0%，PH 7.44，pCO₂ 40mmHg，pO₂ 57mmHg，P/F 172，LAC 2.5mmol/L，BE 3.3mmol/L，A-aDO₂ 128mmHg。血常规：WBC 18.07×10^9/L，NEUT% 89.8%，Hb 178g/L，Ht 54.5%，PLT 117×10^9/L；CRP 143.68mg/L。PCT 1.76ng/ml。急诊生化组合+急诊肝功+急诊肝酶：Na 131.89mmol/L，Cl 97.42mmol/L，ALB 27.92g/L，ALT 165U/L，AST 165.10U/L，肌酐 79.05μmol/L。急性心肌损伤四项：NT-proBNP 5730pg/ml，cTn-I 0.0730ng/mL。出凝血四项：PT 18.6秒，INR 1.56，Fbg 4.15g/L。纤溶二项：D-D二聚体 4.33mg/L，FDP 13.2μg/mL。男性肿瘤七项：CA125 274.29U/ml。血IgE 181IU/ml。

粪便常规、尿常规、血沉、术前筛查八项未见明显异常。

2022-04-11胸部CT平扫：1、双肺弥漫结节、部分网格样病变右肺中叶团块影，矽肺待排，请结合职业史；双肺多发纤维、实性结节及钙化灶，部分结节形态不规则，建议复查。双肺支气管扩张并感染部分支气管腔内高密物填充。2、「桶形胸」，双肺肺气肿。3、主动脉及冠状动脉硬化。4、纵隔内多发肿大淋巴结。5、双侧胸腔少量积液并胸膜增厚粘连。6、多发胸腰椎椎体压缩变扁，以胸5、胸9、腰1椎体为著。

诊疗经过

患者入院时指脉氧低，P/F 172，I型呼衰，病情重，急查胸部CT提示右肺上叶斑片状渗出实变影（图1），两肺散在点片状结节影，部分融合。结合病史及查体初步诊断考虑双肺社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、 肺源性心脏病、肺气肿、煤工尘肺，患者白细胞明显升高，1个月内在外院住院治疗，予头孢他啶2g ivdrip Q12H+利奈唑胺0.6 Q12H抗感染，D二聚体升高，PADUA评分为5分高危，出血评分低危，同时予克赛0.5ml QD抗凝，加强液体管理，维持液体负平衡300-500ml/d。

经积极的治疗，患者指脉氧仍逐渐下降，04-13 P/F 157，完善心脏彩超提示PASP：96mmHg，EF 66%，同时行肺动脉CTA提示：双肺多发肺动脉栓塞（右肺动脉主干、右肺上叶动脉及右肺中叶动脉近段、右下肺各段级分支、左下肺后外基底支），右上肺前段病变较前范围增大，可见空洞，不除外肺梗死（图2、3）。双下肢静脉彩超未见异常。

患者肺栓塞诊断明确，心肌负荷以及心肌损伤指标BNP和肌钙蛋白增高，危险分层在中高危组，改克赛为0.5ml Q12H抗凝，密切监测生命体征以及心肌损伤指标，标准抗凝后NT-proBNP进行性升高，氧合较前下降，最低139，乳酸较前上升（图4、5），内环境紊乱难以纠正。患者无溶栓禁忌症，04-15晚间予阿替普酶50mg溶栓治疗，患者心率、指脉氧、体循环淤血症状较前好转，NT-proBNP较前下降（图4、5），4月16日晨复查心超提示PASP下降至80mmHg，较溶栓前下降（图6、7），溶栓后继续以克赛0.5ml Q12H抗凝，期间患者出现血小板下降，不排除肝素相关血小板减少可能，改为华法林抗凝，后患者血小板逐渐恢复至正常。

感染方面：患者多次复查WBC较前无明显降低，CRP最高188.85mg/L，PCT最高3.27ng/ml，调整为美罗培南1g Q8H、万古霉素0.5 Q8H静滴抗感染，后患者WBC、CRP、PCT逐渐下降至正常，先后停用美罗培南及万古霉素。04-23患者出现咳黑色痰，4-25复查胸部CT提示肺部病变部分较前吸收，但空洞较前扩大（图8）。

思考：患者经抗感染治疗后炎症指标恢复正常，为何空洞仍在进展？同时患者出现了黑色痰，是肺梗死、坏死组织排出？或是合并了其他感染？还是肺梗死后导致的二重感染？

患者入院后多次胸部CT提示右肺病变进展快，首先考虑感染性疾病及血管性疾病，感染性疾病中，常见的引起空洞的细菌如肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌等，入院后予美罗培南及万古霉素抗感染能覆盖，患者有慢阻肺病基础，不规范诊治，多次至诊所予「药物（不详）」治疗，CT可见患者骨质疏松严重，多发胸腰椎椎体压缩骨折，不排除曾长期口服激素治疗，免疫抑制宿主可能，不能排除真菌或结核感染。患者右肺病变呈楔形，也是栓塞的右肺上叶肺动脉责任区，也需要考虑肺梗死。是否在肺梗死的前提下继发感染？

完善G试验、T-SPOT、痰涂片找抗酸杆菌阴性，入院后多次痰培养。患者咳黑色痰后立即送检痰培养，2次痰培养回报均提示毛霉菌（图9），病原学诊断肺毛霉菌病。

04-27予两性霉素B抗真菌（逐渐增加至25mg QD），治疗2个半月后患者出现了药物性肾损害，肌酐进行性升高，患者家属因经济原因，要求改为伯沙康唑口服混悬液治疗。

最终诊断

肺血栓栓塞症（中高危组）

        肺梗死

肺毛霉菌病

双肺社区获得性肺炎

    I型呼吸衰竭

慢性阻塞性肺疾病

    肺源性心脏病

        肺动脉高压重度

        心功能不全

        三尖瓣关闭不全（重度)

尘肺

肝素诱导的血小板减少症

药物性肾损害

肝功能异常

煤工尘肺

治疗效果

治疗2个月后，患者平地步行无气促，无明显咳嗽、咳痰，无双下肢水肿，各项检验指标基本恢复正常，复查心脏彩超提示PASP最低至67mmHg。

毛霉菌病

毛霉菌广泛存在于腐败的有机物中，毛霉菌孢子在空气中飞扬可通过呼吸进入鼻窦和肺，或通过受损的皮肤和粘膜传播，是一种条件致病菌，分为鼻-眶-脑型、肺型、皮肤型、胃肠型、肾型和播散型，骨骼、心脏、耳、腮腺、子宫、膀胱和淋巴结亦可受累，秋冬季多见。肺毛霉菌病最早在1876年由Furbringer描述。据报道，在发达国家,毛霉感染主要发生于血液系统恶性疾病、实体器官或骨髓移植的病人，以肺型为主，在发展中国家，则好发于糖尿病病人，尤其是未经控制的糖尿病、酮症酸中毒，更多表现为鼻-眶-脑型。有研究发现，预防性使用伏立康唑或卡泊芬净抗真菌增加了毛霉感染的机率。毛霉菌病的全因死亡率从40%到80%不等，取决于受感染的器官、真菌种类和病人的医疗状况。临床表现多样且在很大程度上取决于感染途径和易感疾病。

毛霉菌有极强的组织穿透能力，常引起广泛播散，病原体侵入支气管粘膜，穿过支气管壁，侵犯肺门部组织、肺动脉和肺静脉。实验证实它可以产生弹性蛋白酶和蛋白酶，故该菌主要侵入血管内，形成血栓，引起血管阻塞和梗死，是一种嗜血管性真菌。菌丝进入血管后可以沿血液播散感染，血管栓塞引起局部组织酸中毒，导致远端组织缺血、缺氧、坏死，又有利于毛霉的繁殖、扩散，形成恶性循环。常侵蚀肺小动脉，形成肺动脉栓塞、肺梗死、肺动脉瘤及假性血管瘤，当大血管受侵蚀后可能发生危及生命的大咯血。有少数病例报道毛霉菌导致的肺部大动脉栓塞，尸检证实是菌栓。胸部CT是肺毛霉菌病的一项重要检查，影像学表现有肺叶或肺段的实变、单个或多发性结节或肿块、气道狭窄、短期内形成空洞或楔形梗死样阴影、胸腔积液、晕征、反晕征、纵隔淋巴结肿大等，空气新月征较曲霉菌肺炎少见，一旦出现，提示患者有可能出现大咯血，但预后却相对良好。此外，有研究显示胸腔积液是肺毛霉病的独立危险因素。肺毛霉菌病通常是单侧，偶尔双侧，常累及上叶，其次是下叶和中叶。糖尿病病人毛霉感染更倾向于支气管的管腔内病变,甚至可造成气道阻塞进而引起肺不张。

该患者入院后行CTPA示多发肺栓塞，包括右上肺动脉栓塞，右上肺楔形实变，内有空洞，痰培养确诊为肺毛霉菌病，毛霉菌具有血管侵蚀性。值得深思的是：右上肺楔形病灶是肺血栓栓塞后梗死形成，后继发毛霉感染？还是由于毛霉感染后血管侵袭，形成菌栓性梗死？回顾患者的治疗过程，毛霉的血管侵袭性表现，咯血不明显，仅有少许黑痰。5月6日复查时肺栓塞较前已有明显好转，右上肺病变好转不明显，此时抗真菌疗程为第10天，患者予溶栓后生命体征及体循环淤血较前改善，肺动脉压力较前下降；右上肺病变入院后逐渐进展，因此肺栓塞在先，毛霉菌感染在后。最终诊断为肺血栓栓塞症合并肺毛霉菌病。对于慢阻肺病合并肺部感染的患者，气促加重无法解释时应尽早排除肺栓塞可能。肺毛霉菌感染的患者需警惕大咯血风险，尽早识别菌栓引起的肺栓塞、肺梗死。

该患者留给我们思考的除了「栓子是否为菌栓」外，还有：

一、该患者溶栓的理由是否恰当，如果不溶，内环境稳态是否能够纠正？指南对于溶栓的时间窗不作严格规定，对于中高危组，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌症，建议予溶栓治疗，临床恶化除了出现低血压、休克以外，还包括症状加重、生命体征恶化、严重低氧血症、心脏生物学标志物升高等。显然，该患者是可以予溶栓治疗的，而且从治疗反应看获益是大于风险的。我们在溶栓时并不知道他合并有毛霉感染，如果当时已发现毛霉，在不确定栓子是否为菌栓的情况下，是否还会溶栓？风险获益比值得进一步探讨。

二、关于毛霉的治疗，在两性霉素B肾毒性增加的前提下，如何进行药物选择。目前一线治疗首选两性霉素B及其脂质体，也可选择艾莎康唑、伯沙康唑缓释片/静脉剂型，且互为补救治疗的药物选择，泊沙康唑口服悬液指南并不推荐。该患者出现肾功能损害后因为经济原因要求泊沙康唑口服悬液治疗。电话随访，该患者出院后服用伯沙康唑口服悬液2月，一般情况可，平地步行4至5km无气促，静息状态下指脉氧95%，考虑治疗有效，可继续追踪患者复查胸部CT及肾功能情况。在无其他药物可以选择的补救治疗，伯沙康唑口服悬液或可成为一种选择。

作者简介

吴佳佳

中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科，住院医师，医学硕士，于中山大学附属第一医院完成住院医师规范化培训，临床方向为呼吸危重症。

李慧

医学博士 副主任医师 硕士研究生导师；中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科副主任；深圳市后备级高层次人才；医疗专长：擅长间质性肺病、感染性肺疾病以及疑难肺部疾病的诊治。曾主持国家自然科学基金青年项目1项，以第1作者和/或通讯作者发表SCI文章近20篇。

业务指导：谢灿茂教授

中山大学内科学二级教授 一级主任医师；中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学附属第七医院呼吸与危重症医学科 学科带头人；中山大学呼吸病研究所所长；国务院政府特殊津贴获得者；曾获全国卫生系统先进工作者；曾主持市级以上科技项目10多项，发表高水平论文100多篇，主编《内科疾病鉴别诊断学》等，副主编及参编多版次全国高等学校教材5年制及8年制教材《内科学》等。

特别感谢李慧老师给《呼吸界》的投稿！（投稿邮箱：editorhuxijie@163.com）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考