我与大家分享的话题是《再谈假进展与超进展——临床一线处理的难题》。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多种恶性肿瘤的临床治疗中展现出较好疗效，改变了肿瘤的治疗格局。它们通过靶向特定分子，如程序性死亡受体1（PD-1）或其配体（PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等，重建抗肿瘤反应并防止肿瘤细胞逃避免疫监视。

超进展（HPD）不仅强调肿瘤负荷大小，更强调生长速度……HPD并非免疫治疗特有的现象，化疗及靶向治疗中也可能发生HPD

关于免疫治疗中应答和进展的类型，有大量的临床研究中，免疫治疗会带来不同的肿瘤负荷的变化，除了典型的应答结果如CR、PR、SD之外，还有一些非典型的应答，如假性进展和超进展。如果经免疫检查点治疗以后，肿瘤病灶的体积不缩反而增加，而且病灶生长的速度比治疗之前更快，就要考虑到超进展（HPD）。因此从超进展的定义上来讲，它不仅强调肿瘤负荷的大小，还强调肿瘤生长的速度。

在免疫治疗中最早报道的超进展（HPD）是在2016年，1例非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗治疗后，疾病明显进展发生「疾病爆发」，考虑为超进展。超进展不仅是免疫治疗特有，在化疗和靶向治疗中也有可能发生。在临床中我们需要超进展进行鉴别的就是进展和假性进展。免疫治疗以后，肿瘤如果出现短暂的体积增大或者是病灶数量增加，但随着时间的推延，又出现PR或SD的情况，即可能属于假性进展。

但实际上在临床中遇到疾病的增大，到底考虑是一般意义的进展？还是假进展？还是超进展呢？还是有很多困难的地方。因此我们先了解超进展（HPD）的定义（评估）和它的诊断。

目前，HPD的定义尚无统一标准。肿瘤生长速率（TGR）和 肿 瘤 生 长 动 力 学（TGK）是最常用的两个定义指标。TGR 即肿瘤体积随时间增加的百分比。Champiat等依据实体肿瘤疗效评估标准1.1版将HPD定义为免疫治疗后TGR较基线增加≥2倍，而Ferrara提出HPD为免疫治疗期间首次影像学评估为疾病进展，且免疫治疗前后TGR的差值（ΔTGR）增加50%以上。TGK即单位时间内靶病灶直径之和的变化。Kato等判定HPD的标准为：TTF＜2个月，肿瘤负荷增加＞50%，肿瘤增长速度＞2倍。与TGR或TGK相比，这一评判标准兼顾了肿瘤负荷改变和肿瘤进展发生的时间，更有利于早期判定HPD。

TGR和TGK的计算需要在三个时间点对靶病灶进行影像学检查：治疗前、基线和治疗后。在真实世界中，有时无法计算TGR或TGK，比如治疗前的影像学资料缺失。同样，TGK的评估与TGR类似，也是测量了靶病变最大直径总和的变化，但这种HPD评价方法仅限于肿瘤的目标区域，而不考虑非目标区域病变的出现和变化，因此，基于TGR和TGK的方法不能用于评估肿瘤生长中的新病变。重要的是，这些方法仅使用放射学标准，可能会遗漏其它的响应模式。

为了更准确的进行治疗效果的评价，有研究者将临床和放射学标准结合起来，加入了小于2个月的TTF，也作为评价超进展的替代指标。还有更多的研究进行了一些生物分子学的检测，比如有人研究了通过量化ICI治疗前后循环中的衰老CD4+T细胞（Tsens）的数量，来观察免疫治疗以后的变化。如果第一个治疗周期后Tsens数量是减少的，说明反应是比较良好的；而如果Tsens数量增多，则表明疾病是进展的。也就是说，多种方法的组合可能会提供更有价值的评估。

与超进展非常容易混淆的假进展其发现与发生率如何？……区分假性进展和HPD的时间是4-8周

与超进展非常容易混淆的另外一种免疫治疗反应模式就是假性进展。对于假性进展，其实在各种肿瘤中均有所报道，但真的假进展数量还是比较少，研究显示，接受ICIs治疗的患者假性进展率不超过10%，只是我们常常需要做鉴别诊断。假性进展主要由于大量免疫细胞进入肿瘤微环境引发炎症反应增加所导致，其实并不是真正意义上的肿瘤进展。假性进展首次被提出是在脑胶质瘤中，指脑胶质瘤术后辅助放疗或同步放化疗以后，有一部分患者在影像学上表现为类似肿瘤复发或进展，在治疗结束后逐渐消失或保持稳定。有人统计过，在免疫治疗的临床试验中，假性进展的发生率大约在1.3%-9.1%，而且黑色素瘤、肺癌、肾癌、尿路上皮癌等瘤种比较常见。

目前，针对使用ICI后出现假性进展的评估手段主要集中在病理组织活检、生物标志物检测以及影像学检查等，这些方法均在不同的研究中体现出了各自的优势。假性进展影像学表现：肿瘤体积的增大或出现新发病灶，一段时间后肿瘤体积开始缩小；病理活检结果：免疫细胞如细胞毒性T淋巴细胞等对肿瘤细胞的炎症浸润、水肿、坏死，同时较少伴有临床症状。目前尚未发现可靠的假性进展预测因子。一项研究发现，通过进行ctDNA检测，能够准确区分假性进展和真进展。血清白细胞介素8（IL-8）水平也可能有助于鉴别假性进展。HUANG等研究发现，假性进展患者的中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLＲ）显著低于真正进展的患者。此外，监测治疗前后的趋化因子CXCL2和基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）可能有助于鉴别假性进展与真进展。也有报道认为，基因组不稳定性数（genome instability number，GIN）能够作为区分假性进展与真进展的标志物。

临床上还有一些在借助于生物标记物（即进展的预测标志），如ctDNA，利用ctDNA动态监测技术从血浆中分离无细胞DNA进行液体活组织检查，从而检测肿瘤特异性复制数的改变以及基因组不稳定数（GIN）的方法，可用于区分临床反应、真性进展与假性进展。

在一项对125名接受ICI治疗的黑色素瘤患者的研究中显示，ctDNA图谱区分假进展和HPD的敏感性和特异性分别可以达到90%和100%。我们可以看到对于假性进展的患者，他的ctDNA的水平在治疗以后是显著下降，而真正进展的这一部分患者，他的ctDNA水平是明显的上升，由此可见ctDNA可能是鉴别肿瘤假性进展的一个潜在的生物标记物，当然还需要前瞻性的大样本的进一步验证来证明ctDNA在假性进展中的应用。

基于传统评价标准存在的问题，iRECIST/imRECIST等评价新标准应运而生……iRECIST新增了疾病进展的确认，并分为iUPD、iCPD

传统的影像学疗效评价标准为众所周知的实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1），修改后实体瘤疗效评价标准（mRECIST）。由于其可能低估免疫治疗的获益，显示出了不足。2009年，一种二维的疗效评价标准——irRC首先问世。2013年，专家组对该标准进行简化，形成了实体瘤免疫相关疗效评价标准（irRECIST）。后来，为了统一临床研究中评估免疫治疗疗效的评价标准，RECIST工作小组出台了全新标准——iRECIST。

iRECIST疾病缓解指标判断与RECIST 1.1基本相同，但新增了疾病进展的确认，并分为iUPD、iCPD。iUPD：首次观察到进展的影像学证据，如不伴明显临床恶化，可以继续治疗至下一次评估。实际上iUPD就是未经确认的疾病进展，也就是说在首次观察到进展的影像学证据的话，比如与最低水平相比的最大直径之和大于20%，非靶病灶的进展出现了新的病灶时，如果患者的临床症状比较稳定的话，那么可能需要4周以后再次评价是否是确认的进展。iCPD：直至下次随访评估再次观察到疾病进展，才可确认为疾病进展。也就是说iCPD是经确认的疾病进展，经确认的疾病进展其实就是4周以后靶病灶或者非靶病灶确认是增大的，而且新病灶最大的直径增大在5毫米，也有非靶病灶的进展出现了新的病灶，那么这种情况就认为是经确认的疾病进展。

进展，超进展和假性进展如何区别呢？这张表汇总了进展和超进展、假性进展的一些区别。在临床中我们可能要结合影像学，结合病理，结合生活质量，结合其他等等问题来做区分。从机制上来讲，进展和超进展都是肿瘤负荷的增大，超进展强调速度，肿瘤负荷是明显增大，而假性进展其实它的肿瘤细胞是没有增多的，而以免疫细胞的浸润造成的炎性、水肿、淋巴细胞的增多，病灶的近期增大，肿瘤负荷并不增大。从评估上来讲，假性进展除了RECIST1.1标准，还运用到了irRECIST来证实是iUPD-iCPD。那么超进展我们会结合前面提到的TGR、TGK和TTF在进展、超进展和假性进展，没有办法去很好诊断的时候，还需要借助于病理和影像学作为确诊。对于假性进展，患者的生活质量一般不下降，甚至有所改善，患者的生存期其实还是能够延长的，而对超进展来讲，患者常常伴有生活质量的明显下降，生存期也明显缩短。

因此，HPD存在于多种肿瘤类型中，是ICI时代的一种罕见现象，更是挑衅现象。免疫检查点抑制剂的使用的确为许多癌症患者带来了生的希望，但同时也给另一群人带来了毁灭性的打击——HPD的发生通常意味着更快速度的疾病进展、更短的生存预后，这对于医生和患者来说都是一个挑战。免疫治疗超进展是需要被正视的客观问题，但不应当让它成为掣肘免疫治疗应用的原因。因此，我们期待进一步阐明相关机制并提出解决方案，为患者提供更好的帮助。

多个临床变量（年龄、女性、较高血清乳酸脱氢酶浓度、转移负荷、肿瘤局部复发、PS）可能与HPD相关……65岁以上患者更易出现HPD

对于超进展，我们说患者如果出现了超进展他的生活质量明显下降，生存期也明显缩短，在精准治疗的时代背景下要减少肿瘤免疫治疗中超进展的出现，需要明确有没有预测超进展的临床相关因素和分子生物学标志，这也是非常关键的，研究提示超进展和部分临床相关因素性的提示有一定关联。

HPD和部分临床相关因素有关，多个临床变量（年龄、女性、较高的血清乳酸脱氢酶（LDH）浓度、转移负荷、肿瘤局部复发、体能评分PS）已被认为可能与HPD相关。特定的基因组突变也提示HPD风险增大，如MDM2/MDM4扩增和EGFR突变。研究显示：ICIs治疗相关的HPD与年龄（大于65岁）、性别（女性）、肿瘤复发（局部复发）、转移灶数目（2个以上转移灶）和体能评分PS（PS评分低）等因素有关。

Champiat等研究发现，超进展状况与年龄之间存在明显的差异，出现HPD的恶性肿瘤患者明显比没有HPD的患者年龄更大（66岁对55岁，P=0.007），19%（7/36）65岁以上的人出现HPD，而只有5%（5/95）64岁及以下的患者出现HPD。提示年龄可能是HPD的高危因素，可能与老年患者不同的免疫学背景（如T细胞共刺激/共抑制蛋白表达变化或免疫抑制因子高表达等）有关。因此，认为65岁以上患者更容易出现HPD，但目前，HPD与衰老之间的具体关系尚不完全清楚。

放疗后采用免疫治疗出现HPD的相关研究：

Saâda-Bouzid等研究发现，接受放疗后的局部复发的头颈部鳞状细胞癌患者在PD-1/PD-L1治疗期间，有半数患者（9/18）肿瘤生长动力比（TGKR）达到HPD标准，出现HPD，而在没有局部复发的患者中则较少（1/16）出现HPD。一些小样本的研究提示，高龄（＞65岁）、肿瘤负荷大的患者以及肿瘤转移数目多的患者似乎更容易出现超进展。但是没有得到大样本研究的证实。目前认为放疗是促进肿瘤免疫的有力因素，放疗与超进展的关系不明确，不应担心超进展而耽误了放疗的应用。

所以尽管这样的小样本研究似乎提示放疗治疗以后局部进展的这部分患者用免疫治疗是很容易出现超进展的，但是后续却没有大样本的研究能够进行验证。放疗实际上是可以促进肿瘤免疫的治疗效果，是一个有利的因素，与超进展的关系在不确定的情况下，不应减少放疗的应用，至少是不能因此而影响到放疗治疗的选择。

关于分子生物学的影响，现在很多研究提示基因组突变可能是与免疫治疗和HPD相关的潜在基因组标记。一些突变（如TERT、PTEN、NF1和NOTCH1）具有良好的临床结果（TTF≥2个月），相反，EGFR、MDM2/4、DNMT3A、RAD54L的突变与更差的结果相关（TTF＜2个月）。研究发现，MDM2基因（the mouse double minute 2 gene）过表达患者经PD-1抑制剂治疗后可发生HPD。除了可诱导肿瘤细胞EMT和血管生成外，MDM2还可作为E3泛素连接酶，通过降解转录因子NFATc 2抑制T细胞活化，从而导致肿瘤细胞对PD-1抑制剂耐药。HPD的发生也可能与肿瘤细胞DNA拷贝数不稳定、EGFE突变、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）低下有关。虽然这些生物标志物的发现给我们提供了参考，但HPD的发生机制仍需进一步探索。

还有一些学者在研究非小细胞肺癌患者超进展发生率的时候也对外周血的CD8阳性T细胞进行标记来分析效应细胞和记忆细胞的比值。比如KIM等进行的一项亚洲NSCLC患者HPD发生率的研究，他们对外周血CD8+T细胞进行标记，分析效应细胞/记忆细胞比值后发现，HPD患者CD8+T细胞中效应细胞/记忆细胞比值低于非HPD，进一步分析发现CD8+T细胞中TIGIT+T细胞（严重耗竭的肿瘤反应性T细胞）升高可预测HPD的发生，效应细胞/记忆细胞比值降低和TIGIT+T细胞增加仅局限于HPD患者而非PD患者，首次发现外周CD8+T细胞的抗肿瘤免疫程度和T细胞衰竭程度与HPD 相关。上述研究结果提示，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应不佳或肿瘤反应性T细胞严重耗竭的患者时，应慎重考虑。外周血中的CD8+T细胞可能是潜在的预测因子。CD8+T细胞的耗竭是ICIs治疗加速肿瘤生长的潜在机制之一。

免疫检查点抑制剂治疗时发生HPD的潜在机制……避免HPD的可能策略有哪些？

目前，HPD的分子机制尚不清楚。一些研究从不同角度探讨了HPD的多种假设或机制。这些机制可以独立发挥作用，也可以相互补充。阐明HPD的分子机制具有重要意义。HPD可由多种因素引起，包括肿瘤细胞的特征、患者免疫系统的状态以及患者当前或既往的治疗史。我们应当了解不同肿瘤发生HPD的潜在机制。

由于关于免疫检查点抑制剂导致超进展发生的机制仍不清楚，多位学者提出的研究假说认为PD-1通路的阻断可能引发复杂的级联反应，通过介导免疫抑制或直接加速肿瘤生长等机制，使得肿瘤的免疫微环境发生了变化，促使超进展的发生。研究显示：PD-1抑制剂治疗后，可诱导Treg细胞的活化和扩增，引发免疫抑制。ICIs的Fc结构域与TAM的Fcγ受体（FcγR）结合，可能会诱导M1型巨噬细胞重编程为M2型巨噬细胞，抑制抗肿瘤免疫反应。由于PD-1的缺失，耗竭CD8+T细胞的大量增殖和分化，同时其他免疫检查点分子（如 CTLA-4、LAG3等）出现代偿性表达上调，最终降低免疫杀伤能力，导致肿瘤的加速生长。此外，致癌信号的激活和促肿瘤细胞因子的调节也可能是HPD发生的潜在机制。对于HPD发生机制的探索主要还停留在假说和小样本验证试验。未来，期待更多针对HPD肿瘤免疫微环境的大样本探索研究。

避免HPD的可能策略有哪些？

1、TGR早期识别HPD。目前免疫治疗的肿瘤评估方法不包括TGR，这就会导致相当一部分符合HPD定义的患者继续接受治疗，从而无法阻止HPD的发生。

2、鉴别假进展。在免疫治疗开始后第一次成像时肿瘤的明显进展并不一定意味着必须终止治疗，因为假进展患者可能会从该治疗中获益。

3、基因检测。治疗前对MDM2/4扩增、EGFR突变和CNI评分的评估有助于选择可能发展为HPD的患者。然而，目前这些生物标志物的预测价值尚未得到验证。

4、联合NK细胞治疗。NK细胞治疗在在体内会减弱PD-L1阳性肿瘤细胞，联合使用NK细胞和ICIs可能是HPD患者的另一种选择。

5、免疫联合化疗。免疫联合化疗往往可以降低疾病进展风险。因此，化疗可能有助于防止患者产生ICI耐药性和HPD，这种可能性值得进一步研究。

在选择免疫治疗时，医生有可能会告知超进展的风险。在免疫治疗过程中，尤其是在免疫治疗开始的前6-8周，需要密切关注自身症状和体力变化。患者应该定期和主治医生沟通，通过影像检查，动态监控肿瘤变化，配合医生规范疗效评价。CT或磁共振是评估肿瘤大小的主要方法。有时候很难判断肿瘤的增大是超进展和假性进展，此时应该结合病理穿刺活检，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是肿瘤细胞，协助判断超进展。

如果一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗。超进展往往伴随症状的加重和体能的下降，所以，应该考虑再次入院，争取积极的对症支持治疗，提高生活质量，为其它抗肿瘤治疗赢得时机。虽然糖皮质激素是对付免疫治疗副反应的重要策略，但是超进展发生后是否应该使用糖皮质激素，证据不足，一般不推荐使用。

化疗是超进展发生之后的选择。理论上，超进展肯定伴随肿瘤细胞的快速增殖，DNA倍增也加快，所以针对细胞周期的化疗药物可以考虑使用，如紫杉醇类，氟尿嘧啶等。当然，是否化疗也要根据体质和预计寿命。如果体质下降明显，生活严重依赖别人帮助，日常生活不能自理，或者医生认为预计生存时间小于3个月，化疗需要非常慎重。基因检查有可能发现新的线索，指导后续治疗。如果重新基因检查，发现了重要的驱动基因改变，如肺癌出现了EGFR突变，或者MDM2基因突变，则要争取使用特异性药物治疗。

尽管目前肿瘤免疫疗法显示出了广泛的前景和显著的疗效，但是在使用ICI治疗的患者中，肿瘤反应的放射学评估仍然是一个挑战。如果对免疫治疗引起的假性进展和超进展了解的不够深入，一方面会干扰癌症患者的正常治疗程序，使患者遭受免疫相关不良事件的可能性增加；另一方面，某些癌症患者使用免疫疗法后反而有害，加速了疾病的进程。因此，开展更多关于假性进展和超进展的研究十分必要，并且应积极寻找科学有效的影像学诊断方法、生物标志物、组织学检查方法等鉴别真性进展、假性进展和超进展，以便进一步明确ICI应用到癌症患者身上是否真正有益。相信在不久的将来，ICI会给患者带来更大的获益。

总之，超进展是免疫治疗相对特异的一种不良现象，在免疫治疗中并不少见，具体机制仍旧不明。尽管如此，超进展不应该影响我们选择免疫治疗的信心。免疫治疗仍然是一种非常有希望的抗肿瘤策略。超进展的发现并不会促使人们放弃免疫治疗。我们应该更加关注免疫治疗的诸多细节问题，如不良反应的发生、耐药性的出现，期待厂家开发更多高效低毒的免疫药物，也寄希望于科学家能够早日克服免疫治疗的超进展。

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专家介绍

杨侠

西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，医学博士，硕士生导师。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，陕西省抗癌协会肿瘤光动力诊疗专业委员会副主任委员，陕西省康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员，陕西省内科学会青年委员会副主任委员，陕西省康复医学会心肺康复专业委员会常委，陕西省预防学会呼吸分会常委，陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委，陕西省防痨临床专业分会委员，西安市癌症康复协会肺癌专委会常委，美国密歇根大学医学院Cancer Center访问学者，参与陕西省科技进步奖一等奖1项，主要研究方向为肺癌的基础与临床研究及肺部慢性病的康复治疗。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 根据杨侠教授讲课内容整理

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考