引言

这是1例因咳嗽伴胸闷、气促2月余而入院的中年女性，临床症状非常常见，外院诊断肺动脉栓塞后规范抗凝治疗后效果不佳，合并双肺多形性病灶。在排查易患因素的过程中发现炎症性肌病，是否考虑与肺栓塞及双肺病变有关？当诊治过程中规范性抗凝以及较大激素治疗患者症状仍无好转时，应当想到什么？患者双肺多发病变又掩盖了什么？该案例提示我们对于诊断肺动脉栓塞患者早期进行易患因素排查十分重要，且在诊疗过程中，有病情无法解释以及治疗效果不佳的时候，应仔细分析体征及检查资料，抽丝剥茧。回顾该患者的探案过程，最开始的临床资料就已经提示我们疾病的线索。

肺炎抗感染无效，炎症性肌病累及肺间质病变进展？继发性抗磷脂综合征？……治疗后症状无明显改善，氧和指数进行性下降

患者为54岁的家庭主妇，主诉「咳嗽伴胸闷、气促2月余」于2018年12月下旬入住中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科。入院2个月前，患者因一次受凉后出现咳嗽，咳黄绿色脓样痰，约10ml/天，伴胸闷、气促，胸部增强CT（图1-3）示左侧上下肺动脉分支内充盈缺损影，支气管疾患并双肺感染，心脏彩超示：三尖瓣少量返流，估测肺动脉收缩压约48mmHg（1mmHg=0.133kPa），心包腔少-中量积液，予以抗感染、化痰及利伐沙班片15mg bid抗凝治疗。出院后，仍有活动后气促，并进行性加重，为求进一步诊治收入我院。

询问病史，2004年，患者在一次体检时发现「肺结核」，自服抗结核药（具体不详）8个月。无吸烟、饮酒史。否认吸烟、饮酒、药物滥用等。家族中无遗传性疾病可询。

入院后检查情况如下：

体格检查↓

体温：36.7℃，脉搏：114次/分，呼吸：22次/分，血压：103/73mmHg，指脉氧（未吸氧）：84%。慢性面容，口唇无发绀，左锁骨上可扪及1.5cm大小淋巴结，质韧，无压痛，活动度可，右肺呼吸音低，双肺未闻及湿性啰音。心率114次／分，律齐，P2>A2，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。

实验室检查↓

1、常规指标：三大常规、肝肾功能正常；【输血前全套】乙肝、丙肝、HIV、梅毒（-）；【血肿瘤标志物】 糖链抗原CA125 224.37KU/L（0-35）；【血气分析】（未吸氧）：PH 7.50，pCO2 31mmHg，pO2 53mmHg，HCO3- 24.2mmol/l，SaO2 90%。

2、感染相关指标：降钙素原 0.21ng/ml，血沉、C反应蛋白正常，T-SPOT（-）；G试验（-），GM试验（-）；痰涂片查抗酸杆菌、痰细菌/真菌培养均阴性。

3、免疫相关指标：抗核抗体1:100（核颗粒型），抗β2糖蛋白1抗体Ig(A/G/M) 35.07u/ml（0-24），抗心磷脂抗体Ig(A/G/M) 91.20u/ml（0-24）；肌炎抗体：抗血清转录中介因子1-γ（TIF1-γ）抗体IgG（+），抗Mi-2β抗体IgG（++），抗组氨酰tRNA合成酶（histidyl tRNA synthetase，Jo-1）抗体阳性，抗苏氨酰tRNA合成酶（threonyl tRNA synthetase，PL-7）抗体IgG（++）。C3、C4、类风湿因子、血管炎三项、狼疮全套均阴性。

4、超声心动图：心动过速；肺动脉高压（中度）；三尖瓣返流（轻度）；心包积液（中量）。下肢血管彩超、腹部彩超未见明显异常声像。

5、胸部影像：

肺动脉CTA（2018年12月27日）（图4-8）：右下肺动脉及左上肺动脉栓塞，双肺多形性病变，右侧胸腔包裹性积液，心包积液。

胸部CT（2019年1月11日）（图9-12）：双肺多形性病灶较前增多，左侧胸腔积液较前增多，肺动脉情况、右肺叶间裂包裹性积液及心包积液大致同前。

6、神经肌电图示：四肢肌肉呈肌源性损害早期电生理改变。

右下肺动脉及左上肺动脉栓塞，心脏及双下肢血管彩超未见血栓，栓子可能来源于哪里？规范抗凝治疗后症状依然不缓解，需考虑什么？

患者入院后，给予鼻导管低流量吸氧（2L/min），哌拉西林／他唑巴坦4.5g Q8h静滴抗感染，利伐沙班15mg Bid口服抗凝治疗，但仍有活动后气促，复查血象和炎性指标大致正常。2019年1月11日胸部CT（图9-12）示双肺多形性病灶较前增多，左侧胸腔积液较前增多，肺动脉情况、右肺叶间裂包裹性积液及心包积液大致同前。风湿免疫科会诊考虑炎症性肌病累及肺间质病变进展、继发性抗磷脂综合征，遂加用甲泼尼松龙80mg 1次／d静滴3天，后增至甲泼尼松龙120mg 1次／d静滴3天。患者症状无明显改善，氧和指数进行性下降。

思考题：实际上，此处我们可以交个底，该患者在入院治疗不到1个月后病情便急转而下，很快去世。我们可以仔细回顾之前的胸部CT影像学特征以及体征报告，是否可以对患者的肺栓塞进展有所指向？

首先对患者的临床特点进行回顾：1.症状→咳嗽伴胸闷、气促2月余；2.体征→左锁骨上可扪及1.5cm大小淋巴结，质韧，活动度可，右肺呼吸音低。心率114次／分，律齐，P2>A2；3.辅助检查→① 胸部CT：右下肺动脉及左上肺动脉栓塞，双肺多形性病变，右侧胸腔包裹性积液，心包积液；② 抗心磷脂抗体等多种自身免疫相关抗体阳性。

患者中年女性，急性起病，主要表现为胸闷、气促，胸部增强CT示左上下肺动脉分支内充盈缺损影及双肺多发结节状，斑片状影，心脏彩超示肺动脉高压，心肌酶学正常，予规范抗凝及抗感染治疗效果不佳。入院体查左锁骨上可扪及1.5cm大小质韧无痛性淋巴结，右肺呼吸音低，余无阳性体征。患者肺动脉栓塞诊断明确，分组为中低危组，已予口服抗凝药物治疗，入院后通过仔细询问患者病史，积极排查高凝因素，检查结果提示糖链抗原CA125 升高超过正常高值2倍以上，肌炎抗体阳性，肌电图提示肌源性损害，抗心磷脂抗体阳性，考虑炎症性肌病，继发性抗心磷脂综合症可能性大，肿瘤待排。虽心脏及双下肢血管彩超未见血栓，栓子可能来源于盆腔静脉。患者规范抗凝治疗后症状不缓解，需考虑以下因素：

1、肺栓塞进展：入院后复查肺动脉CTA示右下肺后基底段分支远端及左上肺动脉分支远端栓塞，栓塞面积不广泛，对比前片变化不大，且患者已规范抗凝治疗，不考虑肺动脉栓塞进展所致症状加重。患者肺部CT示双肺小叶间隔增厚，磨玻璃密度结节，不符合肺梗死的影像表现。

2、肺炎加重：患者起病初有咳嗽、咳黄绿脓痰，外院CT提示双肺多发结节、斑片、条索状密度增高影，考虑社区获得性肺炎，抗感染治疗后咳痰好转，入院后复查胸部CT，较之前可见双肺结节、斑片状病变较前增多，不排除肺炎进展，但患者入院后无发热、咳嗽、咳脓痰等感染中毒症状，多次查血常规及炎性指标均大致正常，痰培养阴性，且抗生素治疗效果不佳。

3、炎症性肌病继发肺间质病变进展：患者炎症性肌病诊断明确，未规律治疗，肺部弥漫病变呈进行性发展，但患者胸部影像学表现不符合典型结缔组织疾病继发肺间质病变分布规律，且患者尝试大剂量激素治疗无效。

4、肿瘤性疾病：患者抗生素及激素治疗效果不佳，且合并肺栓塞及炎症性肌病，是否还存在其他全身疾病？结合患者一般情况差，体查锁骨下淋巴结无痛性肿大，糖链抗原CA125明显升高，是否存在肿瘤性疾病，如淋巴瘤，消化道肿瘤等，需进一步行PET-CT。

病情急转而下，患者转入重症监护室……PET-CT提示炎症性病变及多处淋巴结肿大，原发病肿瘤病灶藏在哪里？

2019年1月21日，完善PET-CT（图13、14）示：1、双肺血管增粗，双肺小叶间隔增厚伴双肺多发片状糖代谢增高影；2、右下肺后基底段及左下肺外侧基底段局灶性糖代谢增高，边缘模糊，考虑炎性病变可能性大；3、肝门及腹膜后糖代谢增高的多发淋巴结影、左锁骨上窝多发糖代谢稍增高的淋巴结，可疑自身免疫疾病或淋巴瘤；4、纵隔（4R、7、8区）多发糖代谢稍增高的淋巴结，考虑淋巴结反应性增生；5、右肺陈旧性结核并继发右下肺背段支气管扩张。

2019年1月23日，患者因气促加重转入呼吸重症监护室，复查心脏彩超提示肺动脉高压（轻度），三尖瓣返流（轻度），心包积液（中度）。完善心包积液：常规：颜色深红色，透明度浑浊，李凡他试验陽性，细胞总数641730×10^6/L，白细胞数1730×10^6/L，单个核细胞0.66，多个核细胞0.34，心包液生化：球蛋白13.8g/l，腺苷脱氨酶4.7u/l，总蛋白36.4g/l，急诊白蛋白22.6g/l，急诊乳酸脱氢酶322.5u/l，急诊葡萄糖6.42mmol/l，氯化物101.4mmol/l，癌胚抗原306.000ng/ml。

于1月24日行左锁骨上淋巴结活检。病理及免疫组化（见图15-17）提示淋巴结转移性分化较差的腺癌，免疫表型提示肺来源可能性大。至此，该患者诊断肺腺癌合并肺栓塞，而炎症性肌病及抗心磷脂综合征考虑为副肿瘤综合征。后患者家属放弃治疗，回当地医院行姑息治疗，电话随访已去世。

以肺栓塞起病的肺癌……虽然肺部CT及PET-CT均未提示肿瘤性病变，我们如何才能诊断的更加及时？

患者从病情进展迅速到去世短短1个月多的时间。虽然本次入院时存在呼吸衰竭，肺部影像学示病变弥漫、广泛，进展快，给诊治带来困难。尽管如此，仔细回顾该病例，仍有临床医生值得重视的地方：

1、患者呈亚急性起病，初诊时未进行肺栓塞易患因素筛查，导致错过最佳干预时机。

2、入院体格检查发现左侧锁骨上有无痛性肿大淋巴结，又称virchow淋巴结，当患者的胸、腹、盆腔出现肿瘤时，癌细胞栓子可经胸导管、左颈淋巴干逆流至左锁骨上淋巴结，常发生左锁骨上淋巴结转移。因此，临床上遇到这种情况，多提示淋巴结转移性疾病，应更加警惕，必要时早期筛查。

3、尽管初期影像学示肺部病变段时间内增多，变化快，考虑感染或间质病变进展可能性大，但回头仔细阅读影像学资料，胸部CT及PET-CT示双肺小叶间隔明显增厚，右中上肺为著，不符合结缔组织疾病继发肺间质病变分布规律，多发磨玻璃密度结节和斑片影，小叶间隔增粗不均匀，走行僵硬，可见串珠状结节，伴糖代谢稍增高，且右肺下叶后基底段糖代谢增高结节，虽然掩盖在其他斑片和磨玻璃样病变中，但仍可见其形态欠规则，有分叶，边缘见毛刺征。

4、该患者肌炎合并肿瘤的标志物抗 TIF1‐γ 抗体阳性，该抗体是目前用于预测癌症相关性肌炎较敏感的一个生物指标[1]。

我们知道，肺栓塞规范性诊治过程中，除了对其进行严重程度分级外，寻找其病因非常重要，任何可致静脉血液瘀滞、血管内皮损伤和血液高凝状态的因素都可作为肺血栓栓塞症的危险因素。常见的病因有下肢深静脉血栓、恶性肿瘤、抗磷脂综合征、炎性肠病、肾病综合征、风湿免疫性疾病、易栓症、长期口服避孕药和雌激素药物等。该病例在诊疗过程中通过初步筛查发现了其易患因素有炎症性肌病、抗磷脂综合征。2014年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断治疗指南中补充了自身免疫性疾病作为静脉血栓栓塞症的中危因素[2]，国内外文献报道，炎症性肌病合并肿瘤几率明显升高，且部分病例在确诊肌病后随访一年内发现恶性肿瘤，其中以肺癌、鼻咽癌、胃癌等较为多见[3]。随着炎症性肌病诊断时间延长，5年之后的肿瘤发生率仍然高于正常人群[4]。炎症性肌病合并恶性肿瘤的机制目前仍不十分明确，目前有交叉免疫、副肿瘤综合征、基因突变、免疫缺陷等理论假说。肺栓塞的预后与结缔组织疾病的早期诊断和治疗密切相关。近年来临床研究结果表明，部分恶性肿瘤可以风湿病症状起病，可作为副肿瘤综合症的一种表现。副肿瘤综合征是恶性肿瘤患者伴发的一组临床症候群，是恶性肿瘤的远隔效应，常累及神经系统、关节、肌肉、血管等部位，可早于癌症出现，也可同时或者晚于癌症出现，其发病机制目前仍不清楚，认为可能与肿瘤抗原和体内某些抗原发生自身交叉免疫反应所致。

经验与体会

1、临床上，对于诊断肺动脉栓塞患者早期进行易患因素排查十分重要，且在诊疗过程中，有病情无法解释以及治疗效果不佳的时候，应重视体格检查，仔细分析，抽丝剥茧，避免误诊和漏诊。

2、副肿瘤综合症临床表现多样，对于以并发症起病的肺癌患者，临床医生必须熟悉肺癌的肺外症状，做到尽早诊断，尽早治疗，以其改善肺癌患者预后。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] De Vooght J, Vulsteke JB, De Haes P, et al. Anti‐TIF1‐γautoantibodies: warning lights of a tumor autoantigen[J]. Rheumatology(Oxford), 2020, 59(3): 469‐477. DOI:10.1093/rheumatology/kez572.

[2] Erbel R, Aboyans V, Boileau C, et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of aortic disease: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society and Cardiology(ESC)[J]. Eur Heart J, 2014,35(41):2873-2926. DOI:10.1093/eurheartj/ehu281.

[3] Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study[J]. Lancet. 2001,357:96-100. DOI:10.1016/S0140-6736(00)03540-6

[4] Buchbinder R, Forbes A, Hall S, Dennett X, Giles G. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study[J]. Ann Intern Med, 2001 Jun 19;134(12):1087-95.DOI:10.7326/0003-4819-134-12-200106190-00008

专家介绍

罗红

教授，一级主任医师，博士生导师；中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主任、危重症亚专科主任；中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员；中国医师协会内科医师分会委员；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会副主任委员；中国残疾人康复协会肺康复专委会常委兼ICU肺康复学组副组长；湖南省医师协会呼吸医师分会会长；湖南省医学会呼吸病学专业委员会副主任委员。

彭红

主任医师，博士生导师，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科副主任，美国耶鲁大学访问学者。中国医师协会第三届「全国中青年优秀呼吸医师」，中华医学会呼吸病学分会间质病学组、老年间质病学组委员，中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员、全国研究型医院学会罕见病专业委员会理事、湖南省医学会结核病专业委员会及防痨协会临床专业委员会主任委员、湖南省间质病联盟主席、国家自然科学基金函审专家，《中华临床医师杂志》、《中南大学学报. 医学版》审稿专家。以第一作者或通讯作者发表本专业论文50余篇。副主编著作1部，参编著作7部。主持国家自然科学基金3项、湖南省自然科学基金2 项、中南大学临床大数据课题1项。

龙颖姣

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科主治医师 ，湖南省慢阻肺联盟委员，《结核与肺部疾病杂志》通信编委。主持国家自然科学基金青年基金一项，主持省科技厅课题一项。发表论文10余篇，参与编写专著3部，获湖南省科技进步二等奖一项（第六完成人）。