Sepsis（脓毒症）被定义为一种由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，其由病原引起的免疫反应不能回归到生理状态，最终发展成以持续过度炎症及免疫抑制为特点的病理综合征（图1）。

尽管对于sepsis病理学机制的认识不断增加，但仍需将其转化为有针对性的治疗策略。本综述主要讨论目前关于sepsis免疫病理学的认识以及针对sepsis可能的治疗策略。

Sepsis被破坏的生理稳态

病原体入侵人体后，固有免疫系统的固有免疫细胞通过模式识别受体（PRR）识别病原相关分子模式（PAMP），在疾病进展过程中，由于损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMP）的释放，宿主反应被进一步破坏。目前，针对sepsis宿主反应过程的认识是有限的，因为对患者的第一次检测多半是在ICU入院时，这无法提供在疾病严重之前宿主反应的时间进程和方向。

Sepsis过度的炎症反应

Sepsis与由PRR介导的固有免疫激活相关，同时NF-κB转移至核内，持续激活编码细胞因子的基因，在sepsis发病机制中涉及的细胞因子包括TNF、IL‑1β、IL‑12以及IL‑18。在sepsis中涉及的炎症反应主要包括：补体系统、凝血系统及血管内皮的激活：

补体系统：C3a及C5a具有强大的促炎效应，能够募集及激活白细胞、内皮细胞及血小板；

凝血系统：Sepsis病程中凝血系统强烈激活，导致微血管血栓形成及出血。

内皮屏障功能破坏：Sepsis过度的炎症反应加强了白细胞和血小板向感染部位迁移，导致了内皮屏障破坏。

Sepsis的免疫抑制

1、淋巴细胞衰竭：Sepsis与CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞及DC细胞的明显破坏有关；其多种辅助性T细胞功能受抑，如TH1、TH2、TH17；Treg细胞增加从而抑制效应T细胞功能，同时也抑制单核细胞及中性粒细胞功能。

2、抗原提呈细胞的重新编码：Sepsis血单核细胞HLA-DR表达下降，巨噬细胞和单核细胞对于刺激分泌细胞因子的能力也下降，而基因功能的表观遗传调节是调节髓样细胞功能的重要机制。

Sepsis细胞代谢改变

细胞代谢已成为调节炎症反应的关键机制。细胞代谢的失衡在sepsis的免疫瘫痪中有着重要作用，如在表现出免疫抑制的sepsis患者中，单核细胞代谢缺陷涉及糖酵解、脂肪酸氧化、氧化磷酸化等多种代谢反应。

Sepsis的微生物组

Sepsis能够显著影响胃肠道和肺的微生物组，胃肠道的微生物成分也能影响sepsis的易感性。但目前，如何通过改变微生物组来改善sepsis结局的方法尚待建立。

Sepsis的基因组学

Sepsis患者血白细胞的转录组学有明显改变，70%~80%的RNA转录本与健康个体的相比有明显变化。近期一项CAP研究使用非监督聚类方法识别sepsis患者内型，对于预后有指导意义（图2）。

图2.Sepsis的基因组学分析使用两种方法：基于临床诊断分层的患者（监督聚类）与健康人相比，以下基因表达模式发生改变：促炎、抗炎及线粒体功能障碍通路表达明显升高，与之相伴随的是翻译启动、mTOR信号、适应性免疫及抗原呈递这些通路的表达明显下降；非监督聚类发现sepsis患者内型，对预后有指导作用。

Sepsis的免疫调节疗法

目前，关于sepsis的免疫调节疗法主要有以下几种：针对过度炎症反应的治疗、免疫刺激及间充质干细胞输注；有许多研究均在进行临床试验。

未来展望

对sepsis患者的个体化医疗来说，能够通过生化信息或免疫状态对患者进行分层的方法是非常重要的，而组学技术的发展对这些方法很有帮助，能够将RNA表达、蛋白质表达及代谢物水平与特定的并发症及临床结果相联系。

关于针对能够反应靶向免疫途径活性的生物标志物的研究十分重要，希望将来以能够重复测量的生物标志物为指导，进行快速的床边测试，从而使个体化医疗用于脓毒性休克患者。

文献来源：

van der Poll T, van de Veerdonk FL, Scicluna BP, et al. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets[J]. Nat Rev Immunol, 2017, 17(7): 407-420.DOI:10.1038/nri.2017.36