近期，阿根廷北部图库曼省出现多例不明原因肺炎病例，9月3日，泛美卫生组织（PAHO）公布最新消息称，阿根廷卫生部已确认军团菌是导致不明原因肺炎的病原体。

提到肺炎，很多人会想到「新冠」，其实军团菌也是潜伏在我们身边的「杀手」，它的部分症状和新冠肺炎较相似，而我们对军团菌的检测手段很有限，反而容易让它漏检成为「隐形杀手」。

1、军团菌的由来

1976年在美国宾州费城的美国军团退伍军人年会上，参会者中爆发了一种主要症状为发热、咳嗽及肺部炎症的神秘疾病，造成了34人死亡，在当时引起了不小的轰动和恐慌。经过半年多的努力，研究人员最终从患者病变组织中检出一种不明革兰阴性杆菌。由于发病者多为退伍军人，因此，将引起该病的细菌命名为「军团菌」，将该病称为「军团菌病」，自此世界各地均有该病爆发流行的报道。我国于1982年在南京首次发现军团菌病病例，1986年又在上海、浙江、河北石家庄等地发现有军团菌感染报道。我国目前缺乏军团菌的大样本流行病学数据。

2、微生物特征

军团菌（Legionella）是一种需氧革兰阴性杆菌，无芽孢，无荚膜，有端生或侧生鞭毛，能运动，属于专性需氧、营养要求高的兼性细胞内致病菌。广泛分布于温暖潮湿环境中，可在20～42℃范围内生长，最佳生长温度为35～37℃。目前已知有59个种，70个血清型。对人致病的有16个血清型，人类疾病最常见的是嗜肺军团菌，主要引起军团菌肺炎，约90%的军团菌肺炎由血清1型感染所致。

3、军团菌肺炎

军团菌肺炎（legionella pneumonia,LP）是嗜肺军团菌引起的以肺炎表现为主，可能合并肺外其他系统或全身多器官损害的感染性疾病，且容易进展为重症肺炎，是军团病（Legionnaires’ disease，LD）的一种临床类型。根据世界卫生组织的数据，军团菌病的整体病死率在5%至10%。对于免疫力低下人群，这种疾病死亡率可能达到30%，若没有及时得到正确治疗，死亡率可达40%至80%。

4、流行病学史

接触被污染的空调或空调冷却塔，被污染的饮用水，温泉洗浴，园艺工作，管道修理，淋雨，有军团菌病源地旅游史等，或通过直接吸入被污染的水源（如婴儿水中分娩时）发生感染，免疫力低下者更容易感染，而老年、免疫抑制、吸烟、合并多种基础疾病及诊治延误与其高病死率密切相关。

传播途径：主要的感染途径是吸入受污染水源产生的气溶胶，特别是易感的住院病人。

5、什么时候考虑军团菌肺炎

与新冠病毒极易在人际间传播不同，军团菌通常不会在人际间传播，人体是因为吸入环境中含有军团菌的气溶胶感染而致病。是否致病取决于细菌的毒力，气溶胶的浓度和暴露人群的基础健康状况。因为军团菌肺炎「专捡软柿子捏」，免疫力低下人群，比如老人、儿童、孕妇、基础病的患者，常常是它光顾的对象。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》当成人CAP患者出现伴相对缓脉的发热、急性发作性头痛、非药物引发的意识障碍或嗜睡、非药物引起的腹泻、休克、急性肝肾功能损伤、低钠血症、低磷血症、对β-内酰胺类抗菌药物无应答时，要考虑到军团菌肺炎的可能。

根据WUH评分系统，如果以上人群出现大于下列3项，且对β-内酰胺类抗菌药物无反应时，则高度怀疑军团菌肺炎：（1）体温＞38.9℃（伴有相对缓脉）；（2）血沉＞90 mm/h或C-反应蛋白＞180 mg/L；（3）铁蛋白高于正常2倍；（4）低磷血症；（5）磷酸激酶升高＞2倍；（6）入院时镜下血尿。

2016年中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南推荐在以下特定情况下积极进行军团菌筛查：①群聚性发病；②发病前2周有外出旅居史；③免疫缺陷者；④重症CAP；⑤影像学提示双侧胸腔积液、双肺多叶病灶；⑥初始经验性治疗效果欠佳。此外，美国感染病学会（IDSA）及美国胸科学会（ATS）均推荐对具有特定危险因素或流行病学暴露的非重症CAP患者，以及重症或需要住院治疗的CAP患者进行军团菌肺炎检测。

6、军团菌肺炎误诊分析

相较其他大多数呼吸道非典型病原体肺炎，军团菌肺炎病情进展更快，尤其是未经及时救治患者的病情可能在第一周内迅速恶化，短时间内进展至重症肺炎甚至并发呼吸衰竭、休克、急性肾衰竭和多器官功能障碍等。而目前检测军团菌感染的手段非常有限，如军团菌尿抗原检测，很多基层医院还未开展，影响疾病的早期诊断。军团菌肺炎也是重症肺炎中极易被误诊、漏诊的疾病之一，原因如下：（1）因军团菌肺炎发病率较低，医生对其认识还仅停留在理论阶段，缺少相关诊治经验，所以对军团菌肺炎的警惕性不高。（2）由于军团菌肺炎的临床表现无特异性，早期呼吸道症状不明显，容易忽视肺外及全身症状。（3）轻视易感因素。（4）实验室常规检查无法有效提示军团菌感染。（5）影像学表现多样，鉴别诊断困难。（6）早期治疗效果不明显，导致病情迁延。

7、军团菌肺炎的诊断

军团菌肺炎患者的临床表现差异性很大，通常在感染后2～14天出现，主要包括寒战、发热、干咳、呼吸困难等非特异性呼吸道症状及头痛、肌痛、呼吸困难、腹泻、谵妄在内的肺外器官受累症状，并有肺部（发热超过38.8℃，咳嗽、胸痛、咯血、寒颤，呼吸困难）和肺外表现（腹泻、恶心或呕吐、神经异常、肌痛或关节痛、头痛）。凡同时具有以下1-2项和3-7项中的任何一项即可诊断军团菌肺炎：（1）临床表现有发热、寒战、咳嗽、胸痛等症状；（2）X线胸片具有浸润性阴影或伴胸腔积液；（3）呼吸道分泌物、痰、血或胸腔积液在活性酵母浸膏琼脂培养基（BCYE）或其它特殊培养基培养有军团菌生长；（4）呼吸道分泌物用荧光抗体检查LP阳性；（5）血间接荧光法检查相隔2-4周采集的两次标本IgG抗体升高或下降4倍，或IgG抗体滴度持续≥1:128 （已不多用）；（6）尿液抗原；（7）核酸检测。

8、军团菌的实验室检测

军团菌的检测方法很多，但临床实际能用到的并不多。常用军团菌检测技术包括分离培养、抗原抗体检测以及宏基因组测序（mNGS）为代表的核酸扩增技术等。

（1）显微镜检

短小球杆或短杆菌，革兰染色着色浅，很难查见菌体，多用Dieterle镀银法或Giemsa法染色，分别染成黑褐色和红色。免疫荧光是检测组织和痰中嗜肺军团菌的最敏感和最特异的镜检方法。

（2）分离培养

军团菌培养阳性是诊断军团菌感染金标准，一般需要3-5天后能培养到军团菌菌落，一些极少分离的军团菌种可能需要孵育14天才能长出菌落。应在培养的第1-5天和第14天检视培养平皿。如果仔细记录孵育后第1天和第2天菌落出现的情况，就会发现军团菌在培养皿上出现得晚可视为一个极大的优点 。孵育2天后出现的新菌落应考虑军团菌。初代菌落直径为0.5-1mm，自成一体，平整，光滑，具有典型的毛玻璃外观和彩色的色调。但军团菌培养条件苛刻，需要L-半胱氨酸，培养周期相对较长，对检测人员技术水平要求高，需要特殊培养基如添加0.1%α-酮戊二酸的缓冲活性炭酵母琼脂培养基（BCYEα），阳性率低，易被杂菌污染，且由于军团菌肺炎患者病程早期通常无痰等临床培养阳性率并不高。C02浓度高于5％则会抑制军团菌生长。因为更强嗜二氧化碳的种在人类分离株中非常罕见，所以很多实验室不使用二氧化碳环境孵育军团菌培养基。BCYEα平板上常见的容易与军团菌菌落混淆的细菌包括侵蚀艾肯菌、铜绿假单胞菌、黄杆菌属、鞘氨醇单胞菌属和一些芽孢杆菌属。菌落鉴定可用质谱鉴定血清群，需要鉴定到种或血清型水平时可用免疫荧光法或凝集法进行血清分型。

图片来自颜鸿仪老师拍摄的嗜肺军团菌，BCYEα琼脂72h

（3）抗原抗体检测

军团菌血清抗体检测，需要急性期及恢复期双份血清标本呈4倍或4倍以上变化时有诊断价值。多数军团菌感染患者在感染后第3周左右才产生抗体，而且免疫抑制患者可能永久不会产生抗体。血清学诊断中所识别的抗体在不同血清群或不同种军团菌感染中可能共有，因此很难可靠鉴别导致感染的血清群或军团菌种类。血清军团菌抗体升高并非一定是军团菌感染，在肺炎的急性期，不同细菌交叉感染同样会使军团菌抗体滴度升高。依据年龄、工作环境及性别的不同，有些受试者也可出现抗体滴度升高，可能为既往隐性感染所致的携带状态。因此，血清学检测诊断不适合临床快速管理，目前多用于回顾性研究及流行病学调查，且逐步被尿抗原检测法取代。

肺军团菌尿抗原检测是最常用的诊断测试，结果不受先期抗感染治疗影响，实现15 min内快速床旁检测，敏感性和特异性高，可用于急性期快速诊断。但仅能检测出嗜肺军团菌血清1型的感染，对由非嗜肺军团菌血清型阳性菌株引起的军团菌敏感性差。完全依赖该检测技术可能会造成漏诊，且在不同严重程度军团菌肺炎患者中的检测阳性率波动较大。合格下呼吸道标本军团菌抗原检测虽然具有快速、简便、可进行属种鉴定、可区分亚型等优点，但敏感性，特异性较差。

（4）核酸扩增技术（nucleic acid amplification tests，NAAT）

可区分嗜肺军团菌血清1型和其他血清型。传统PCR和实时PCR均可用来检测军团菌，高通量基因检测（NGS）敏感度高，可以测多种病原体，但价格昂贵，目前仍未作为临床常规检测手段。因为军团菌常见于水中，应注意几乎每种分子试剂都可能受到军团菌核酸的污染。为确保特异性需设置多个阴性对照，包括提取对照和无模板对照。更换试剂或使用特定的DNA提取器有助于减少外来污染。

（5）新兴检测标志物

19-kU寡聚糖相关脂蛋白（PAL）是一种通过尿液排泄的可溶性抗原，有研究提出对浓缩尿液中PAL进行检测可协助军团菌肺炎诊断，核糖体L7/L12、白介素-17A（IL-17A）等作为军团菌检测新兴标志物的研究也正在进行中。 

9、影像特点

军团菌肺炎胸部影像相对特异性的表现是磨玻璃影中混杂着边缘相对清晰的实变影。虽然临床症状改善，影像学在短时间内仍有进展（1周内），或肺部浸润影几周甚至几个月后才完全吸收也是军团菌肺炎的影像学特点。军团菌肺炎影像学表现多样且具有非特异性，以单肺叶斑片状浸润影最常见，可进展为实变。相较其他非典型病原体肺炎，军团菌肺炎影像学常呈磨玻璃影间混杂边界分明实变区的特征性改变，且实变范围主要集中于肺门周围而非周边区域。此外，其影像学改变与临床症状具有非同步性，临床症状改善后，影像学在数日内仍可能有所进展，肺部浸润影持续数周甚至数月后才可完全吸收。影像学表现的多样性，与临床表现不匹配也是军团菌肺炎有别于其他肺炎的重要依据。

10、治疗

军团菌是一种胞内寄生菌，对其有效的抗感染药物取决于抗军团菌活性及其在肺泡巨噬细胞中的浓度。β-内酰胺类及氨基糖苷类药物因无法穿透细胞膜，对军团菌肺炎治疗效果差。喹诺酮类药物可选择性进入细胞体，莫西沙星是2016年CAP指南推荐作为军团菌肺炎的治疗首选，具有抗菌活性高和肺组织浓度高的特点。轻中度CAP疗程7-14天，重症适当延长，较短疗程可能导致复发。

经筛选目前可用于治疗军团菌感染的常用药物包括喹诺酮类、大环内酯类、多西环素，另外替加环素、复方新诺明及利福平也被证实对军团菌感染有效。近年来单药治疗军团菌肺炎的失败案例时有报道，这种情况的发生可能有以下几个原因：（1）军团菌肺炎患者多重菌感染；（2）军团菌导致肺纤维化改变；（3）军团菌耐药性的产生。

11、预防措施

由于军团菌可以在潮湿，易形成生物膜的环境中存活，尤其喜欢空调，淋浴，湿化器，雾化器等潮湿死角，不易被消杀。针对军团菌的杀菌方法主要是加热70℃和含氯消毒剂、臭氧、紫外消毒等方法。有水的环境需要定期清洁和消毒，加强水环境管理及人工输水管道和设施的消毒处理；写字楼、商场、饭店等大型建筑物，要对中央空调系统，冷却塔等设备进行定期的清洗和检测，保持这些设备的清洁；市民对家用空调过滤网，浴室里的淋浴设备，加湿器等要定期清洗，特别是夏天开空调前，建议对空调进行适当清洗并消毒。

综上所述，提高对军团菌肺炎的认识，注重对水环境的消毒清洁，对疑诊患者尽早进行病原学检测，早期诊断、恰当的抗菌治疗是提高治疗成功率、降低病死率的关键。

* 致谢：感谢北京医院的陈东科老师，香港大学附属玛丽医院的颜鸿仪老师对本文的指导和帮助！

参考资料及文献 （可上下滑动浏览）

[1] 王辉老师等主译的《临床微生物学手册》第12版

[2] 陈东科老师等主编的《临床微生物学检验图谱》第1版

[3] 中华医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39（4）:253-279.DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.04.005.

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[8] 约翰.霍普金斯,ABX指南.

作者：张秋莹（湖北省随州市中心医院）；审校：王新宇（复旦大学附属华山医院）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考