碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已经成为了世界范围内的医疗负担。这类细菌具有分离率高、耐药率高、感染患者临床治疗失败率高和病死率高的特征。研究显示CRE感染患者的粗死亡率为44%～70%，由CRE引起的菌血症患者全因病死率高达70%。对于CRE引起的菌血症患者，治疗方案的选择以及启动治疗的时间点一直颇具争议，仁者见仁，智者见智。2018年10月AAC杂志刊登了北京大学人民医院检验科王辉教授课题组一篇文章，为临床医师治疗CRE菌血症感染提供一定思路。

该文章回顾性收集了2013～2017年中国19个省36家三甲医院164例CRE菌血症感染患者病例，分别以在院病死率，细菌清除失败率和14天累积生存率作为观察指标，主要从以下五个方面进行分析：1. 比较CRE菌血症感染患者单药和联合用药的预后；2. 比较携带不同酶基因型的CRE（KPC-2、金属酶和非产碳青霉烯酶）感染患者的预后；3. 比较CRE耐药水平的高低（美罗培南MIC值＞8 mg/L 和美罗培南MIC值≤8 mg/L）与患者的预后；4. 分析早期治疗的时间点和不同用药方案的治疗结局；5．影响CRE菌血症感染患者预后的危险因素。

一、单药或联合？

接受至少一种活性抗菌药物治疗的患者共计98例，其中有78例接受了单一活性抗菌药物治疗，20例接受了联合活性抗菌药物治疗（联合活性抗菌药物治疗定义为＞1种活性抗菌药物治疗；单药活性抗菌药物治疗定义为仅有1种活性抗菌药物治疗）。文章中回顾性分析了不同用药方案治疗CRE菌血症感染患者的在院病死率（图一）、细菌清除失败率（图二）和14天累积生存率（图三），其结果分别如下：

【图一】不同治疗方案的CRE菌血症感染患者的在院病死率

【图二】不同治疗方案的细菌清除失败率

【图三】单药和联合治疗CRE菌血症感染患者的14天累积生存率

研究发现无论是在院病死率，细菌清除失败率和14天累积生存率，联合用药效果均优于单药（P<0.05）。

二、携带不同酶基因型的CRE菌株（KPC-2、金属酶和非产碳青霉烯酶）与患者预后

采用PCR对164例CRE菌血症感染患者分离的CRE菌株进行产酶基因型鉴定。164株CRE中产酶株占87.8%，以 KPC-2、NDM和IMP为主；非产酶菌株占12.2%，以CTX-M和DHA为主。感染产不同酶基因型的CRE菌株的菌血症患者的14天累积生存率如下（图四）。

【图四】携带不同酶基因型的CRE菌血症感染患者的14天累积生存率

研究发现：产金属β-内酰胺酶CRE菌血症感染患者的14天累积生存率显著高于产KPC-2型酶CRE菌血症感染患者和非产碳青霉烯酶CRE菌血症感染患者（P =0.009）。

三、CRE耐药水平的高低（美罗培南MIC值＞8 mg/L 和美罗培南MIC值≤8 mg/L）与患者预后

分析164例CRE菌血症感染患者分离CRE菌株的MIC值后发现无论是在院病死率（图五），细菌清除失败率（图六）和14天累积生存率（图七），美罗培南MIC≤8 mg/L的CRE菌血症感染患者比美罗培南MIC>8 mg/L的CRE菌血症感染患者显示出更好的预后（P<0.05）。

【图五】不同耐药水平CRE菌血症感染患者的在院病死率

【图六】不同耐药水平CRE菌血症感染患者的细菌清除失败率

【图七】不同耐药水平的CRE菌血症感染患者的14天累积生存率

四、早期治疗的时间点及治疗选择方案

对于CRE感染的防控，强调尽早甄别产酶株，早期干预。研究发现恰当治疗组14天累积生存率高于非恰当治疗组（P=0.022）（图八）；同时也发现CRE引起的菌血症患者在5天内或更短时间内使用至少一种活性抗菌药物治疗效果优于使用非活性药物或在CRE菌血症后＞5天使用活性抗菌药物治疗效果。（备注：恰当治疗定义为菌血症发生时5天内启动至少一种活性抗菌药物治疗；非恰当治疗定义为菌血症发生时＞5天启动至少一种活性抗菌药物治疗或接受非活性抗菌药物治疗）

【图八】恰当治疗组和不恰当治疗组CRE菌血症感染患者的14天累积生存率

五、影响CRE菌血症感染患者预后的危险因素

对164例CRE菌血症感染患者病例资料采用多因素logistic回归分析方法。单因素分析发现死亡组患者Pitt菌血症评分≥6、出现休克和入住ICU的比率高于存活组患者（P< 0.05）。多因素logistic回归分析发现Pitt菌血症评分≥6，Charlson合并症指数≥3和感染性休克是CRE引起的菌血症患者死亡的独立危险因素。

讨论 

这篇文献报道为回顾性研究，具有一定的局限性，其局限性体现在：1、回顾性研究只是分析了不同药物治疗CRE引起的菌血症患者的预后，而针对CRE引起的临床感染的最优策略仍无法确定，不能为临床治疗CRE引起的临床感染提供强有力的证据。2、多粘菌素B/E在中国尚未上市，关于粘菌素的治疗数据缺失。3、由于研究样本量小，文章并未分析关于用药剂量和不同药物配伍方案的治疗预后。

CRE管理的核心问题在于如何快速甄别产碳青霉烯酶菌株，遏制其快速发展；确定基于标本早期、快速筛查方法和运用全基因组测序等多种方法相结合，对CRE感染暴发快速溯源其传播链条；探索基于体外MIC，联合方案下不同药物组合的治疗成功率。

在未来的CRE研究工作中，将从以下几个方面开展工作：1、采用前瞻性研究，进一步监测CRE的流行趋势；2、耐药元件的传播机制及进化路线；3、不同种类的药物、治疗方案、感染类型与预后之间的关系；4、通过体外联合杀菌，体内联合用药，来确定最优组合，开展CRE主动筛查工作、感控和实验室检测，做到早发现、早诊断和早治疗。

参考文献 

Xiaojuan Wang#, Qi Wang#, Bin Cao, Shijun Sun, Yawei Zhang, Bing Gu, Binbin Li, Kang Liao, Feng Zhao, Liang Jin, Chunmei Jin, Chunxia Yang, Fengyan Pei, Zhijie Zhang, Hui Wang*. Retrospective Observational Study from a Chinese Network of the Impact of Combination Therapy versus Monotherapy on Mortality from Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63(1): e01511-18.

作者：周朝娥、王晓娟 北京大学人民医院

审稿：王辉 北京大学人民医院