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中年男性，急性病程，免疫抑制状态下出现发热、咳嗽、呼吸困难，双肺弥漫磨玻璃影。肺部病原学诊断明确，针对性治疗为何却效果不佳？肺部感染、肾功能不全、消化道异常，合并情况复杂，抗感染药物应用如何做到精确治疗？治疗过程中几次出现病情变化，感染之外，还有哪些因素影响患者病程进展、治疗策略如何抉择？
患者，男，48岁，职业：个体经营，2019-09-04入院
主诉：发热、咳嗽2周，呼吸困难11天
现病史
2周前受凉后发热，体温最高39.1℃，热峰多在上午，物理降温后可降至正常，发热时伴畏寒、寒战。同时出现咳嗽，无痰，无咯血。11天前出现活动后呼吸困难，夜间可平卧。就诊当地医院，查血常规白细胞正常，CRP 、ESR、PCT升高，胸部CT示双肺多发磨玻璃影。当地医院考虑人肺孢子菌肺炎可能，予联磺甲氧苄啶4片 qd口服，头孢曲松 1g qd静脉点滴。此后患者仍间断发热，呼吸困难进行性加重，转至我院急诊，查动脉血气（面罩吸氧5L/min）pH 7.36，PaCO2 28mmHg，PaO2 77mmHg，HCO3- 15.8mmol/L。为进一步诊治收入。病程中，患者服用磺胺后恶心、进食差，睡眠一般。尿量较前减少，约800ml/天，大便3~5天一次。体重减轻约3kg。
既往史
3个月前因「尿频」就诊外院肾内科，发现血肌酐340μmol/L，肾脏超声提示肾脏缩小，诊断「慢性肾小球肾炎」，予泼尼松50mg qd+环磷酰胺 100mg qd口服，半月前减量至泼尼松45mg qd+环磷酰胺 50mg qd口服。否认高血压病、糖尿病史、心脏病、肝炎史、结核史。无食物或药物过敏史。
个人史
曾吸烟10年，已戒烟15年。否认禽类或宠物饲养史。
婚育史
适龄婚育，配偶及一女、一子体健。
家族史
否认家族遗传病及传染病史。
体格检查
生命体征：T 37.6℃，P 116bpm，R 22~24次/min，BP 130/80mmHg
神清，急性病容，颈粗短。面罩吸氧，辅助呼吸肌收缩。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及细湿啰音，右侧为著，无胸膜摩擦音。心率116bpm，律齐，心音有力，未闻及杂音。腹稍膨隆，肠鸣音稍活跃，4次/分。双下肢不肿。
入院辅助检查
血常规：WBC 4.81×10^9/L，N 4.10×10^9/L，L 0.46×10^9/L，HGB 102g/L，PLT 210×10^9 /L
肝肾功：肌酐 526.9 μmol/L，K 4.7mmol/L，Na 130mmol/L
PCT 1.12ng/ml
D-dimer 0.96mg/L
NT-proBNP 373pg/ml
动脉血气（经鼻高流量吸氧 40L/min，FiO2 0.6): pH 7.46，PaCO2 18mmHg，PaO2 81mmHg，HCO3- 12.7mmol/L，cLac 1.8mmol/L，PaO2/FiO2 135mmHg
胸部CT：
病例总结
> 中年男性，急性病程
> 主要临床表现为发热、干咳和迅速进展的呼吸困难，双肺底细湿啰音
> 具有免疫抑制的宿主因素，慢性肾功能不全急性加重
> 实验室检查示淋巴细胞减低，PCT稍高
> 胸部CT示双肺弥漫GGO，双下肺胸膜下少许实变影
初步诊断
双肺弥漫病变
肺部感染？
I型呼吸衰竭
慢性肾小球肾炎
慢性肾脏病5期
贫血
低钠血症
免疫缺陷患者出现双肺GGO/实变、合并呼吸衰竭，鉴别诊断需考虑哪些？
感染性方面，免疫抑制人群需警惕机会性感染与混合感染。结合患者影像学特点，重点考虑肺孢子菌肺炎、CMV肺炎等病毒性肺炎，并需除外是否合并细菌（尤其是铜绿假单胞菌）、分枝杆菌、真菌。非感染性疾病方面，结合患者的肾脏病史，注意除外心功能不全的肺水肿、血管炎造成的弥漫肺泡出血等疾病。
辅助检查结果回报
常规检查
血常规：WBC 4.69×10^9/L，N 4.26×10^9/L，L 0.31×10^9/L，HGB 101g/L，PLT 181×10^9 /L
尿常规：蛋白 0.2g/L
便常规：潜血阳性
AST 65U/L，肌酐 591.6 μmol/L，Na 130mmol/L ，K 4.8mmol/L
D-dimer 1.89mg/L，APTT、PT正常
BNP 20.3pg/ml
ESR 82 mm/h, CRP 82.9mg/L
动脉血气（经鼻高流量吸氧 40L/min，FiO2 0.6）：pH 7.46，PaCO2 18mmHg，PaO2 81mmHg，HCO3- 12.7mmol/L，cLac 1.8mmol/L，PaO2/FiO2 135mmHg
感染相关检查：PCT 4.36ng/ml；T-SPOT.TB 0 IU/ml；G试验 403.3 （院外曾应用免疫球蛋白），GM试验 0.17
气管镜下气道内无分泌物，BALF病原学
细菌、真菌、抗酸涂片（-），细菌、真菌培养（-）
肺孢子菌核酸阳性（CT值26.2）、CMV核酸阳性（CT值19.7）
Xpert MTB/RIF（-），RSV、甲乙流病毒、腺病毒、支原体、衣原体、军团菌核酸（-）
BALF-GM 0.19
免疫状态评估：T细胞亚群：CD4+ 60个/μL、CD8+ 240个/μL；免疫球蛋白：IgG 700mg/dl（694-1620mg/dl）
自身抗体：ANA，ANCA阴性
肾脏评估：计算肌酐清除率：13.4ml/min；肾脏超声：双肾缩小，弥漫性病变；24小时尿蛋白定量 0.89g/24小时
修正诊断
重症肺炎
肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒肺炎
I型呼吸衰竭
慢性肾功能不全急性加重
慢性肾小球肾炎（慢性肾脏病5期）
贫血
低钠血症
患者入院时初步治疗方案
抗感染治疗：联磺甲氧苄啶（4片/天）+更昔洛韦 （100mg qd）+哌拉西林他唑巴坦 （2.25g q6h）
改善免疫抑制状态：停环磷酰胺，激素减量至泼尼松30mg qd口服，并计划进一步减量
呼吸及脏器支持：经鼻高流量氧疗（HFNC）
容量管理：适当增加入量，监测尿量，量出为入（+500~700ml）
肾脏及内环境稳定：避免应用解热镇痛药等加重肾损的药物。暂无急诊透析指征，予碳酸氢钠1000mg tid口服，监测血钾
改善消化道症状：PPI保护胃黏膜
李文歌教授
（肾内科）该患者的肾脏相关情况主要在两方面影响病情。一是肾脏原发病，根据尿蛋白增加，可以诊断肾小球疾病，但具体的疾病类型并不清楚。外院应用激素、免疫抑制剂治疗，可能从一定程度上降低肌酐，但肾脏超声提示肾脏缩小，其可逆成分并不多。在患者出现免疫抑制继发机会感染的情况下，可以停用免疫抑制剂，减少激素的用量。而是患者肾功能进行性恶化，而应用磺胺、更昔洛韦都可能继续造成肾功能损害。但在患者出现危及生命的重症肺炎时，肾功能不全并不是抗感染药物应用的禁忌，因为肾脏可以采用多种替代治疗方法进行支持。
病情变化（1）
09-10解黑褐色大便，送检便常规潜血阳性，难辨梭菌毒素A+B阳性，复查HGB 57g/L。老驴消化道出血，床旁胃镜下见十二指肠溃疡，予以钛夹钳夹止血。检查过程中患者出现发热、寒战，心率140bpm，血压 110/80mmHg，高流量吸氧 FiO2 0.8~0.9，SpO2 最低 79%，转入RICU。转入后复查床旁胃镜，止血确切，次日复查循环、HGB稳定，转回普通病房。
李靖涛副主任医师
（消化科）患者出现消化道出血后进行了床旁胃镜的检查和止血。当时在十二指肠球部见到溃疡血管暴露，予钛夹钳夹止血。退镜时发现球后渗血，因患者当时不能耐受未予处理。转入RICU后复查未见活动性出血，考虑血红蛋白进行性下降与补液后血液稀释有关。之后消化道出血情况稳定。
病情分析
患者入院后抗感染治疗一周，仍持续发热，且出现高热、寒战；一般状态无改善，血肌酐持续升高至727；出现消化道出血的合并症，治疗需做哪些调整？
疾病因素：PCP+CMV明确，但仍需关注其他合并感染。其中明确的是难辨梭菌感染，加用口服万古霉素。
宿主因素：患者免疫抑制状态，合并症相对复杂，影响药物疗效。口服磺胺吸收效果差，同时消化道出血，更换为静脉制剂。检测肾功能和更昔洛韦浓度，维持2~4ug/ml。激素继续减量为甲强龙20mg qd。
孔旭东主管药师
该患者慢性肾功能不全急性加重，肌酐清除率最低时＜10ml/min，药物蓄积风险明显增加。对于这类患者进行血药浓度的监测，是指导药物剂量调整的有效依据。
鲁炳怀教授
（感染与微生物实验室）患者在病程中检出大便难辨梭菌毒素A+B阳性。在住院患者中，可能存在难辨梭菌的定植，但并非所有都会造成感染。所以在送检标本时，除了难辨梭菌培养，还需要检测难辨梭菌毒素。严重的难辨梭菌感染可导致发热、甚至是感染性休克，肠道作为肺部之外的常见感染部位，应当受到足够的重视。
曹彬教授
患者治疗中宿主因素对治疗的影响非常突出。首先是免疫抑制状态，所以病程初期在加用抗感染治疗的同时停用了免疫抑制剂并将激素减量。此外，消化道异常、肾功能不全都对病程起到重要影响，对抗感染药物的反应及抗感染药物的吸收和浓度都造成影响。一方面需要对抗感染药物进行精准应用，包括药物剂型更改、以血药浓度为依据对药物剂量进行调整。另一方面，需要关注肺外因素和进行脏器支持，包括肾脏替代治疗、消化道功能的维护。
持续病情评估
患者消化道情况稳定，体温高峰下降至37.4℃，复查PCT 2.0ng/ml。但呼吸支持条件进行性升高，呼吸支持条件持续升高，HFNC与NPPV交替，FiO2 ＞0.7。动脉血气（HFNC 50L/min，FiO2 0.76）: pH 7.39，PaCO2 43mmHg，PaO2 59mmHg，HCO3- 25.4mmol/L，Lac 2.3mmol/L，PaO2/FiO2 77mmHg。
病情分析
感染因素：加强抗感染治疗，磺胺加量至0.8g Q8h；覆盖可能的合并新发感染，免疫抑制、消化道异常，有念珠菌血症风险，加用卡泊芬净。
非感染因素：氧合恶化在体温高峰下降、感染指标好转情况下出现，双肺底闻及爆裂音。
考虑感染后机化可能。
复查胸部CT：
治疗调整及疗效监测
考虑抗感染基础上治疗感染后机化，予磺胺+更昔洛韦+哌拉西林他唑巴坦+卡泊芬净；加用甲泼尼龙 60mg qd静脉点滴×3天。
应用激素后吸氧浓度逐渐下调，复查动脉血气（HFNC 50L/min，FiO2 0.5）：pH 7.38，PaCO2 39mmHg，PaO2 64mmHg，HCO3- 23.1mmol/L，Lac 0.8mmol/L，PaO2/FiO2 128mmHg。
刘敏教授
（放射科）患者在起病初期的肺部病变主要是双肺弥漫的磨玻璃影。在感染性疾病方面，肺孢子菌和病毒是可能性较大的两种病原体；结合患者肾脏方面的情况，需要鉴别肺水肿和弥漫性肺泡出血。从从患者病变分布、小叶间隔增厚、心脏不大等征象判断，肺水肿可能性较小，弥漫性肺泡出血不能完全除外，需进一步检查。病程后期氧合进行性恶化时复查的胸部CT，沿气道分布的斑片影更加明显。此时在规范抗感染情况下病情无改善，单从影像学表现上仍不能完全除外肺泡出血，应当对这种可能性再次评估以便排除。
代华平教授
患者肾功能不全，液体潴留风险高，需要对患者的容量状态精细的评估和管理。患者病程中进行性加重阶段的肺CT表现为沿支气管血管束分布的斑片影，机化性肺炎并没有太多证据。应用激素后病情的好转，究竟是激素本身的作用，还是同时期液体管理的结果，需要回溯当时的容量记录和心功能指标进行判断。
病情变化（2）
09-19患者晨起再次发热，伴流涕、头痛、憋气。测体温37.9℃，心率 133bpm，呼吸 30-40次/分，BP 130/90mmHg。呼吸支持条件较前提高，NPPV EPAP 由5cmH2O升至7cmH2O，FiO2 由0.5升至0.65，SpO2 95%。双肺听诊呼吸音存在，右下肺爆裂音，范围较前变化不大。追问前日夜间曾有胸闷。
病情分析及处理
可能的原因包括心功能不全、气胸、感染加重、VTE。查BNP、心脏超声、胸片、筛查呼吸道病毒，均无异常。患者卧床、感染、股静脉穿刺史、因消化道出血未预防抗凝：高度怀疑VTE。查下肢静脉超声，见右侧股静脉-髂静脉血栓形成。
患者近期消化道出血、肾功能不全、贫血、血小板低，抗凝存在出血风险。但DVT明确，高度怀疑病情变化与PTE有关，有血栓继续脱落风险，仍需抗凝治疗。予普通肝素静脉泵入，250iu/h起，监测APTT，目标值40-45s。
09-24复查动脉血气（HFNC 50L/min，FiO2 0.5)：pH 7.39，PaCO2 30mmHg，PaO2 99mmHg，HCO3- 18.2mmol/L，PaO2/FiO2 198mmHg
翟振国教授
患者病程中出现突然的氧合恶化，查下肢静脉超声发现髂静脉和股静脉血栓，高度怀疑PTE。从治疗方面，患者虽然有较高的出血风险，但考虑到PTE对氧合的影响和血栓继续脱落的风险，仍应积极处理。患者循环稳定，不需溶栓，可给予抗凝治疗。对于抗凝药物的选择，由于肾功能不全，较为安全的抗凝方式是普通肝素泵入，APTT目标值40~45s。从预防方面，患者因为消化道出血无法应用抗凝药物，但仍可以进行机械预防，如弹力袜、加压泵等。「治病」，更要「治未病」。
病情变化（3）
患者抗凝治疗后病情较前改善，09-24停用哌拉西林舒巴坦，09-29再次出现发热，体温最高38.8℃，发热时心率增快130-140bpm，余无不适。复查血常规 WBC 8.89×10^9/L，N 7.81×10^9/L，L 0.35×10^9/L，HGB 85g/L，PLT 360×10^9 /L，肾功：Cr 364 μmol/L，PCT 0.89ng/ml，CRP 16mg/L。复查痰CNV核酸阳性，PC核酸阴性。血CMV、EBV核酸定量均为阴性。
病情分析
无院内感染、噬血综合征、病毒血症等导致发热的因素，卡泊芬净应用第12天，不除外药物热。磺胺减量为预防量，余未调整，观察患者体温变化，09-30~10-02期间每日均有发热，体温38.8~39.4℃，无畏寒寒战，一般状态尚好。10-3停用卡泊芬净，之后患者体温正常。
病情转归
患者体温正常，偶有咳嗽，复查痰CMV核酸阴性，停用更昔洛韦
口服激素计划每周减一片
继续康复锻炼，活动耐力逐渐改善，可床旁活动，间断鼻导管吸氧（1~3L/min），SpO2 ＞95%
大便黄色、成型，监测血常规，HGB 77g~85g/L
复查下肢静脉超声，髂静脉血栓消失，股静脉血栓较前减少。普通肝素桥接华法林，向口服抗凝药物过渡中
继续慢性肾功能不全非透析治疗，予复方α酮酸、碳酸氢钠、EPO、铁剂
拟近期出院
王辰院士 点评
这是一例抢救成功的免疫抑制的重症肺炎患者，结果令人欣慰，但诊治过程中仍有许多需要完善的细节。在患者治疗过程中，除了感染之外，还有两条重要的线索。
一条是肾脏疾病：肾脏病诊断本身尚不够明确，但慢性肾功能不全基础上出现急性加重，对肌酐变化对应的病情变化、肾脏替代治疗、抗感染药物调整应当有更清晰的描述。
一条是患者免疫状态：患者免疫抑制的加重和减轻在病程发展中起到重要作用，但诊治中对细胞免疫、体液免疫如CD4细胞、免疫球蛋白等指标的监测有所遗漏。患者在外院免疫抑制剂+激素治疗过程中出现机会性感染，CD4细胞只有60/ul。
在这种情况下，迅速降低了免疫抑制药物的应用，并且避免了气管插管，是这例患者抢救成功中起到了决定性作用的因素。梳理这两条线索，有助于更清晰的理解患者诊疗过程中的经验和不足。
作者介绍
刘智博
2015毕业于北京协和医学院，同年进入中日医院呼吸与危重症医学科工作，2017年12月加入PCCM专科培训。历任住院医师、RICU住院总医师、呼吸科住院总医师。