美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发布了关于耐药革兰阴性菌治疗的指南。引文如下： Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2020 Oct 27:ciaa1478. doi: 10.1093/cid/ciaa1478. Epub ahead of print. PMID: 33106864.

题目中guidance虽暂翻译为「指南」，但不同于通常的指南guideline一词。正文中的推荐没有推荐强度、证据等级。

京港感染论坛2020年11月1日「规范与指南」板块发布了部分表格的翻译《IDSA耐药革兰阴性菌治疗指引》。下面是全文翻译。译文的引文序号和英文原文不一致，译文重新排序。

摘要

背景：该指南为由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目（Extended-spectrum β-lactamase–producing Enterobacterales，ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目（Carbapenem-resistant Enterobacterales, CRE）和难治性耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance, DTR-P. aeruginosa）引起的感染提供了治疗推荐。

方法：专家小组由6位具有治疗耐药菌感染经验的专家组成。专家小组提出了在治疗ESBL-E，CRE和DTR-P. aeruginosa时存在的常见问题，并基于临床经验和已发表文献，为每个问题给出了推荐和给出推荐的理由。由于耐药菌分布和可用的抗菌药物类别在全球范围内存在地区差异，因此该指南着重于美国的耐药菌感染的治疗。该指南未包含证据的正式分级。

结果：该指南简要地讨论了经验治疗的选择、治疗疗程以及其他注意事项。大部分推荐针对耐药菌感染的首选和替代治疗，前提是已明确病原菌和抗菌药物的体外药敏试验结果。治疗推荐适用于成人和儿童。

结论：抗微生物药物耐药领域一直在动态变化、迅速发展，耐药微生物感染的治疗将继续给临床医生带来挑战。该指南的文献截止到2020年9月17日，并将随着新数据的出现而定期更新。此外，该小组还将扩展指南以涵盖其他革兰阴性耐药菌的治疗。该指南的最新版本（包括发布日期）可以在www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/ 上找到。

关键词：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目，耐碳青霉烯类肠杆菌目，难治性耐药铜绿假单胞菌，耐药性

一般处置推荐

指南中推荐的首选和替代治疗是基于已鉴定出病原菌且病原菌对抗生素体外敏感的前提。推荐中没有考虑治疗费用，如果两种药物具有同等效力和安全性，那么在选择时应考虑成本、便利性和当地药物的可及性。专家小组推荐，如果可行，感染病专家应参与耐药菌感染的治疗。

经验性治疗

指南没有提供有关经验性治疗的推荐，因为如果宿主有该指南中病原菌感染的风险，则通常也有其他耐药菌感染的风险。在确定要进行经验性治疗时，临床医生应考虑过去6个月中的病原菌流行数据和耐药性数据，以及患者过去30天中的抗生素暴露情况。例如，如果近期治疗使用了哌拉西林-他唑巴坦，应考虑使用另一类可提供类似抗菌谱的药物（例如美罗培南）进行经验性治疗。应根据患者疾病的严重程度、免疫状态以及感染来源（例如，呼吸机相关性肺炎通常比膀胱炎需要更广谱的经验性治疗）来完善经验性治疗方案。 

治疗持续时间

本指南没有提供有关治疗疗程的推荐，但是不必对所有耐药菌感染延长治疗时间。在得到药敏结果前，可能经验性地使用了体外耐药的药物，这也可能会影响治疗时间。例如，膀胱炎通常是轻度感染，如果经验性地使用了体外耐药的药物，但仍发生了临床改善，则通常无需重复尿培养、更改药物方案或延长治疗时间[1]。但是，对于本指南中提到的所有其他感染，如果抗生素敏感性数据提示一开始经验治疗所用药物没有活性，则推荐更改为有活性药物全疗程治疗（从积极治疗开始算起）。此外，在确定耐药菌感染的疗程时，应考虑患者的免疫状态、是否已控制感染来源以及对治疗的总体反应。

表1：用于治疗ESBL，CRE，DTR-P. aeruginosa的抗生素的推荐剂量

a对于氨基糖苷类药物，推荐对体重大于120％理想体重的患者使用调整后的体重。

产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目（ESBL-E）

ESBLs是可使大多数青霉素类、头孢菌素类和氨曲南失活的酶。ESBL-E通常对碳青霉烯类药物敏感，ESBLs也不会灭活非β-内酰胺类药物（例如环丙沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、庆大霉素）。但是，携带ESBL基因的菌株通常会携带其他耐药基因，导致其对多种抗生素耐药。

任何革兰阴性菌都有可能携带ESBL基因。然而，ESBL基因在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中最普遍[2, 3] 。CTX-M酶，特别是CTX-M-15，是美国最常见的ESBLs[3] 。其他已确定的ESBLs包括窄谱TEM和发生氨基酸替换的SHV β-内酰胺酶的变体[4–6] 。多数临床微生物学实验室不进行常规EBSL检测，常使用头孢曲松不敏感性检测（即头孢曲松最小抑菌浓度[MICs]≥2 µg/mL）作为ESBL的替代检测方法[7, 8] 。本指南中，ESBL-E指推定或确认产生ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌。表2概述了对ESBL-E感染的首选和替代治疗，假设已经证明了表中药物的体外有效性。

译者按：上面一段括号内信息。按照2021版M100文件，2 是剂量依赖性敏感的的折点，4是耐药折点。此处以2为区分，范围比耐药的范围大。这样可以避免漏检。

表2. 对ESBL-E感染的首选和替代治疗，假设已经证明了表中药物的体外有效性。

a复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常的泌尿生殖道的尿路感染或任何发生于男性的尿路感染。

b在证明口服药物体外有效后，可以考虑进行降级口服治疗。患者需要无发热、血流动力学稳定、已控制感染来源、肠道吸收无障碍。

问题1：治疗由ESBL-E引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？

推荐：
呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑作为治疗ESBL-E引起的单纯性膀胱炎首选药物。

理由： 呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑已证明是治疗膀胱炎安全有效的选择[1, 9, 10] 。尽管氟喹诺酮类药物（即环丙沙星或左氧氟沙星）和碳青霉烯类药物是治疗ESBL-E膀胱炎的有效药物，但可以获得首选药物时不推荐将此类药物用于治疗膀胱炎。限制使用此类药物可以防止耐药性的产生，也可以限制相关毒性，特别是对于氟喹诺酮类。

治疗ESBL-E膀胱炎的替代药物是阿莫西林-克拉维酸盐、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素。一项关于膀胱炎的随机对照试验表明，阿莫西林-克拉维酸盐比环丙沙星有更高的临床失败率，这可能与持续阴道细菌定植有关[11] 。氨基糖苷类几乎完全以其活性形式经肾脏清除，单次静脉注射氨基糖苷类通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小，但缺乏可靠的试验数据[12] 。口服磷霉素是一种专门用于产ESBL的大肠埃希菌引起的膀胱炎的替代治疗，因为肺炎克雷伯菌和其他几种革兰阴性菌固有的fosA基因会水解该药物[13, 14] 。随机对照试验表明，对于单纯性的膀胱炎，口服磷霉素的临床失败率高于呋喃妥因[9] 。由于强力霉素（即多西环素）经尿液排泄有限，不推荐强力霉素用于治疗ESBL-E膀胱炎[15] 。

问题2：治疗由ESBL-E引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？

推荐：厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑是治疗由ESBL-E引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物。

理由：
cUTI的定义：与泌尿生殖道结构或功能异常相关的UTI，或男性患者的任何UTI。上述药物可以在尿液中保持高浓度。如果已经使用碳青霉烯类药物，但后续证明对环丙沙星、左氧氟沙星或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑体外敏感，与完成用碳青霉烯的治疗过程相比，首选向改用此类药物。限制使用碳青霉烯类可保留其有效性，防止将来耐药菌感染。呋喃妥因和口服磷霉素在肾实质中无法达到有效浓度，上尿路感染时应避免使用[16, 17] 。由于强力霉素经尿液排泄有限，不推荐强力霉素用于治疗ESBL-E肾盂肾炎和cUTI[15]  。

问题3：治疗由ESBL-E引起的非尿路感染的首选药物是什么？

推荐：碳青霉烯类药物是治疗ESBL-E引起的非尿路感染的首选药物。

理由： 多中心随机对照试验显示，美罗培南相较于哌拉西林-他唑巴坦降低了ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的30天病死率[18] 。尚无临床试验比较其他部位感染的疗效。但是，专家组推荐将ESBL-E血流感染的证据外推到腹腔内、皮肤和软组织感染、肺炎。

尚未正式评估降级口服治疗对尿路外ESBL-E感染的作用。然而，在达到适当的临床目标后，降级口服治疗证明是合理的选择[19, 20] 。基于口服氟喹诺酮类和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的生物利用度和持续的血药浓度，如果证明对口服药物体外敏感，患者无发热、血液动力学稳定、已控制感染来源、且肠道吸收无障碍，则这些药物是治疗ESBL-E感染的合理选择。

临床医生应避免口服呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林-克拉维酸治疗ESBL-E血流感染。呋喃妥因和磷霉素的血药浓度较低。阿莫西林-克拉维酸和强力霉素达到不可靠的血清浓度。

问题4：当证明哌拉西林-他唑巴坦对ESBL-E体外有效时，哌拉西林-他唑巴坦对治疗ESBL-E引起的感染是否有效？

推荐：即使已证明哌拉西林-他唑巴坦的体外有效性，也应避免使用哌拉西林-他唑巴坦治疗由ESBL-E引起的感染。如果在ESBL-E引起的膀胱炎的经验性治疗中使用了哌拉西林-他唑巴坦，并且发生了临床改善，则无需改变治疗方案。

理由： 哌拉西林-他唑巴坦显示出对许多ESBL-E的体外有效性[21] 。然而，一项关于ESBL-E血流感染的随机对照试验表明，哌拉西林-他唑巴坦的治疗效果差于碳青霉烯类[18] 。ESBL-E可能会增加ESBL的表达或存在多种β-内酰胺酶，从而削弱哌拉西林-他唑巴坦的有效性[22] 。另外，当存在ESBL时，哌拉西林-他唑巴坦的MIC检测可能不准确和/或重复性差[23–25] 。

问题5：当证明头孢吡肟对ESBL-E体外有效时，头孢吡肟对治疗ESBL-E引起的感染是否有效？

推荐：
即使已证明头孢吡肟对ESBL-E体外有效，也应避免使用头孢吡肟治疗由ESBL-E引起的感染。如果在ESBL-E引起的膀胱炎的经验性治疗中使用了头孢吡肟，并且发生了临床改善，则无需改变治疗方案。

理由： 一项观察性研究和一项对23例患者进行的亚组分析比较了头孢吡肟和碳青霉烯类对侵袭性ESBL-E感染的疗效，结果显示头孢吡肟疗效不优于碳青霉烯类[26–29] 。当存在ESBL时，头孢吡肟的MIC检测可能不准确和/或重复性差[23, 24, 30] 。

问题6：如果ESBL表型测试结果为阴性，那么治疗对头孢曲松不敏感的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的感染的首选药物是什么？ 

推荐：如果ESBL表型测试为阴性，则可根据药敏测试结果选择药物。

理由： 目前，尚无被临床和实验室标准协会认可的ESBL表型确证方法[8] 。对于没有进行ESBL表型测试条件的医院，应使用头孢曲松MIC检测（MIC是否≥ 2 µg/mL）替代ESBL表型测试[8] 。应谨慎解读表型测试结果（例如双纸片协同测试（double-disk synergy test）、E-test、自动药敏系统算法）以排除临床分离株产生ESBL的可能性。测试结果应在经实验室验证后方可用于临床决策[31, 32] 。

译者按：上一段第一句话，和M100文件似乎不合。

问题7：如果分子检测平台未检测到blaCTX-M基因，那么治疗对头孢曲松不敏感大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌或奇异变形杆菌引起的血流感染的首选药物是什么？

推荐：首选碳青霉烯类药物，因为不存在blaCTX-M基因不能排除其他ESBL基因的存在。

理由： 现有的用于检测ESBL的商用检测平台仅限于从阳性血液培养物中检测blaCTX-M基因（例如Verigene革兰阴性菌血培养测试、GenMark ePlex血培养鉴定革兰阴性菌属）。对头孢曲松不敏感（即MIC ≥ 2µg/mL）的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中未检测到blaCTX-M基因并不能排除其他ESBL基因的存在（例如，blaSHV、blaTEM ESBL变体）。因此，推荐至少应在起始使用碳青霉烯类药物治疗。

耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）

CDC将CRE定义为对至少一种碳青霉烯类药物耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌目成员[2]。CRE分离株可能对某些碳青霉烯类（如厄他培南）耐药，但对其他一些碳青霉烯类（如美罗培南）敏感。CRE包括一组具有多种潜在耐药机制的异质性病原菌，大致分为产碳青霉烯酶的CRE和不产碳青霉烯酶的CRE。在美国，产碳青霉烯酶的分离株约占所有CRE感染的一半[33–35]。在美国，最常见的碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs），可由任何肠杆菌目细菌产生。在美国已发现的其他值得注意的碳青霉烯酶包括新德里金属β-内酰胺酶（NDM），维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM），水解亚胺培南金属β-内酰胺酶（IMP）和苯唑西林酶（oxacillinase；例如OXA-48样碳青霉烯酶）[36, 37]。了解CRE是否产生碳青霉烯酶及相应碳青霉烯酶的知识对于治疗决策很重要。

译者按：产碳青霉烯酶的分离株约占所有CRE感染的一半——国内还是以产酶的为主。

表型测试（例如改良的碳青霉烯灭活法和Carba NP试验）可以区分产碳青霉烯酶和不产碳青霉烯酶的CRE[38]。分子检测可以鉴定特定的碳青霉烯酶家族（例如，区分KPC与OXA-48样碳青霉烯酶）。美国临床微生物学实验室使用几种分子平台来鉴定碳青霉烯酶基因（例如，Verigene革兰阴性菌血培养检测、GenMark ePlex血培养鉴定革兰阴性菌、BioFire FilmArray血培养鉴定）。表3概述了对CRE感染的首选和替代治疗。

表3. 对于CRE感染的首选和替代治疗，假设已证明了表中药物的体外有效性

a大多数由对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的感染是由不产生碳青霉烯酶的CRE引起的。

b复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常泌尿生殖道的尿路感染或任何发生在男性患者的尿路感染。

c在美国，绝大多数产碳青霉烯酶的CRE感染是由产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的CRE引起。如果CRE产生碳青霉烯酶，但具体的碳青霉烯酶未知，则可以将其视为产KPC-CRE。如果患者感染了碳青霉烯酶状态未知的CRE，并且该患者最近从产金属β-内酰胺酶CRE流行地区（例如中东、南亚、地中海）返回，应使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗或单独使用头孢地尔。治疗产金属-β-内酰胺酶CRE感染的首选药物对产KPC和OXA-48样酶的CRE也有效。

问题1：治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？

推荐：对于CRE引起的单纯性膀胱炎，环丙沙星、左氧氟沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷是合理选择。当无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，标准输注美罗培南是治疗对厄他培南耐药且对美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎的首选方法。

理由：尚无评估大多数首选药物对于CRE膀胱炎疗效的临床试验数据。但是，由于这些药物在尿液中的浓度很高，因此有可能可以有效治疗CRE膀胱炎。推荐将某些列为治疗ESBL-E膀胱炎的替代药物作为治疗CRE膀胱炎的首选药物，这可以防止对ESBL-E的首选药物产生耐药性。但是，ESBL-E的首选药物通常也是CRE膀胱炎的首选药物，因为对于这些感染的治疗选择很少。

氨基糖苷类药物几乎全部以其活性形式经肾脏清除。单次静脉注射氨基糖苷类药物通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小[12]。如果证明病原菌对氨基糖苷类体外敏感，单独使用氨基糖苷类药物同样有效。与其他氨基糖苷类相比，对阿米卡星和普拉唑霉素（Plazomicin）敏感的CRE临床分离株比例更高[39, 40]。普拉唑霉素（Plazomicin）可能对耐阿米卡星的CRE有效。

译者按：M100文件里，普拉唑霉素（Plazomicin）尚无折点。

美罗培南是治疗对美罗培南敏感的CRE引起的膀胱炎的首选药物，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶[34] 。如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实其对美罗培南体外敏感。

译者按：碳青霉烯酶检测阳性，但MIC低水平耐药时，特殊情况下还是可以考虑美罗培南。

如果首选药物无效，则头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-relebactam和头孢地尔是CRE膀胱炎的替代药物[41–45]。尚无数据支持哪种药物更有效。尽管一项临床试验表明，在治疗由CRE引起的各种感染时，使用头孢地尔的患者的病死率高于使用最佳治疗的患者，但此证据并未扩展至尿路感染[44,46]。磷霉素的使用应仅限于大肠埃希菌性膀胱炎，因为fosA基因（是某些革兰阴性菌固有基因，如克雷伯菌属、肠杆菌属和粘质沙雷菌）会水解磷霉素并可能导致临床治疗失败[13, 14]。随机对照试验表明，对于单纯性的膀胱炎，口服磷霉素比呋喃妥因临床失败率更高[9]。

仅当上述药物均不可选时，才选择黏菌素治疗CRE膀胱炎。黏菌素在尿路中转化为其活性形式。临床医生应了解其肾毒性风险[47]。由于多黏菌素B主要是通过非肾脏途径清除，因此不应用于治疗CRE膀胱炎[48]。

问题2：治疗CRE引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？ 

推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔是治疗对厄他培南和美罗培南耐药的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物。当无法获取碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，对于对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的肾盂肾炎和cUTI，延长输注美罗培南是首选治疗。

理由： 尚无数据支持哪种药物更有效。尽管一项临床试验表明，在治疗由CRE引起的各种感染时，使用头孢地尔的患者病死率高于使用最佳治疗的患者，但此证据并未扩展至尿路感染[44, 46] 。

延长输注美罗培南是治疗由CRE引起的肾盂肾炎和cUTI的首选药物，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶，因此它们仍然对美罗培南敏感[34] 。如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实其对美罗培南体外敏感。

对于有潜在肾毒性风险的患者，可选择全疗程每日一次氨基糖苷类药物。在一项随机对照试验中，对于肠杆菌目引起的肾盂肾炎和cUTI患者，每日一次普拉唑霉素（Plazomicin）的治疗效果不亚于美罗培南[48] 。如果证明了CRE对氨基糖苷类体外敏感，单独使用氨基糖苷类同样有效。与其他氨基糖苷类相比，对阿米卡星和普拉唑霉素（Plazomicin）敏感的CRE临床分离株比例更高[39, 40] 。普拉唑霉素（Plazomicin）可能对耐阿米卡星的CRE有效。口服磷霉素不能在肾实质中达到有效浓度，在上尿路感染中应避免使用[17] 。

问题3：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，治疗对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？ 

推荐：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，延长输注美罗培南是对于对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE引起的非尿路感染的首选治疗。

理由： 推荐对美罗培南进行延长输注，以应对CRE引起的非尿路感染，因为这些分离株大多数不产生碳青霉烯酶，因此它们仍然对美罗培南敏感[34] 。如果碳青霉烯酶检测呈阳性，则应避免使用美罗培南，即使已证实美罗培南体外敏感性。

头孢他啶-阿维巴坦是对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE感染的替代治疗。但是，专家组更愿意保留头孢他啶-阿维巴坦用于治疗对所有碳青霉烯类耐药的CRE引起的感染以防止产生耐药性。当产生碳青霉烯酶时，无论美罗培南的MIC如何，都应将病原体视为对美罗培南耐药。专家组不推荐使用美罗培南-法博巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam治疗由CRE引起的对厄他培南耐药、对美罗培南敏感的CRE感染，此类药物相较于延长输注美罗培南没有额外的获益。

问题4：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，治疗对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？ 

推荐：当无法获得碳青霉烯酶检测结果或结果为阴性时，头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的非尿路感染的首选药物。

理由： 在美国，绝大多数对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE所引起的感染是由不产生碳青霉烯酶或产生KPC的CRE引起的[34] 。因此上述药物可作为首选药物，而无需有关碳青霉烯酶的信息。与用于治疗CRE感染的其他方案——一般是基于多黏菌素（polymyxin-based）——相比，这些药物可改善临床疗效并降低毒性[49-53] 。

尚无研究证明哪种药物更有效。一项包括131例CRE感染患者的观察性研究发现，头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者和美罗培南-法博巴坦治疗的患者的临床结局无显著差异[54] 。亚胺培南-西司他丁-Relebactam的临床数据远少于其他首选药物。但是，该组合对CRE的体外敏感性[55-57] 、亚胺培南-西司他丁的临床经验以及Relebactam作为β-内酰胺酶抑制剂的稳定性[58] 表明亚胺培南-西司他丁-Relebactam可能对CRE感染有效。

现有数据表明，药物暴露后，对头孢他啶-阿维巴坦耐药的CRE比对美罗培南-法博巴坦耐药的CRE更为普遍[54, 59-63] 。随着这些药物广泛使用，预计会出现比较药物耐药性和敏感性的研究。

无论是哪种耐药机制，头孢地尔都是治疗CRE感染的替代药物。头孢地尔对CRE有可靠的体外敏感性，包括具有高耐药性表型的分离株[64-66] 。在一项治疗118例对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染（其中51％的患者感染了CRE）的临床研究中，相较于最有效的治疗方案——通常包括以黏菌素为基础（colistin-based）的治疗方案，头孢地尔组的28天的病死率更高[46] 。这些发现在肺炎和血流感染中最显著。除非有更多的数据支持头孢地尔可在尿路感染之外安全有效地使用，专家组推荐保留该药物以用于因耐受或耐药（ intolerance or resistance）而无法使用首选药物的CRE感染。

如果患者感染了碳青霉烯酶状态未知的CRE，并且该患者最近于产金属β-内酰胺酶CRE流行的地区（例如，中东，南亚，地中海地区）旅行[67] ，推荐使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔。治疗由产金属β-内酰胺酶CRE引起的感染的首选药物对产KPC或OXA-48样酶的CRE也有效。

对于腹腔内感染的患者，可单独使用替加环素或依拉环素[68-70] 。如表1所示，大剂量的替加环素可能比标准剂量的替加环素更有效。它们的有效性与碳青霉烯酶是否存在、酶的类型无关。替加环素或依拉环素的使用通常应限于腹腔内感染的治疗。这些药物在给药后可实现快速的组织分布，从而导致有限的尿液浓度和血药浓度[69] 。

问题5：治疗产碳青霉烯酶的CRE引起的非尿路感染的首选药物是什么？ 

推荐：头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗尿路外KPC感染的首选药物。头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔是产NDM和其他金属β-内酰胺酶的CRE感染的首选治疗。头孢他啶-阿维巴坦是产OXA-48样酶的CRE感染的首选治疗。

基本原理： 头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam对产KPC酶的CRE有效，KPC酶是美国最常见的碳青霉烯酶[55, 56, 72-74] 。如果CRE产生碳青霉烯酶，但具体的碳青霉烯酶未知，则可以合理地将其视为KPC产生者。问题4中提供了解释。

如果鉴定出金属β-内酰胺酶（即NDM，VIM或IMP），则首选治疗为头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或单独使用头孢地尔[75-79] 。尚无证据证明哪种治疗策略更有效。

如果鉴定出OXA-48样酶，则首选头孢他啶-阿维巴坦，也可选择头孢地尔。美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam对产OXA-48样酶的CRE仅有部分活性或无活性。

对于腹腔内感染的患者，可单独使用替加环素或依拉环素[68-70] 。问题4中解释了应将替加环素或依拉环素的使用限定于腹腔内感染的治疗。如表1中所述，大剂量替加环素可能比标准剂量替加环素更有效。

问题6：多黏菌素在治疗CRE引起的感染中起什么作用？ 

推荐：应避免使用多黏菌素B和黏菌素（Colistin）治疗CRE引起的感染。黏菌素是治疗单纯性CRE膀胱炎的最后的选择。

译者按：此处黏菌素（colistin）对应国内的甲磺酸多黏菌素E。

理由：观察性和随机对照试验表明，以黏菌素为基础的治疗方案相较于标准组病死率更高，且肾毒性风险高[49-51, 53]。由于对黏菌素的临床有效性和药敏试验的准确性的担忧，CLSI取消了黏菌素和多黏菌素B的敏感类别[8]。专家组推荐避免使用此类药物治疗CRE感染，但黏菌素作为治疗CRE引起的单纯性膀胱炎的最后选择除外。由于多黏菌素B主要是通过非肾脏途径清除，因此不应用于治疗CRE膀胱炎[48]。

问题7：联合应用抗生素在治疗CRE引起的感染中起什么作用？

推荐：常规不推荐联合应用抗生素（即将β-内酰胺类药物与氨基糖苷类、氟喹诺酮类或多黏菌素联合使用）治疗CRE引起的感染。

理由：尽管经验性联合应用抗生素治疗可扩大使用有效抗生素的可能性。但是如果β-内酰胺类药物证明体外有效，试验数据未显示联合应用抗生素可提供额外的益处[80]。相反，增加药物会增加不良事件发生的可能性[80]。

观察数据和临床试验比较了头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法博巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam和联合疗法治疗CRE感染的疗效，后者未提供额外的益处[49-53] 。目前尚无相关的随机试验数据（例如，头孢他啶-阿维巴坦与头孢他啶-阿维巴坦联合阿米卡星）。但是，基于现有数据、临床经验以及氨基糖苷类、氟喹诺酮类和多黏菌素的毒性，当已证明β-内酰胺类药物体外有效时，不推荐对CRE感染联合应用抗生素治疗。 

难治性耐药性铜绿假单胞菌（DTR-P. aeruginosa）

铜绿假单胞菌的多重耐药性定义为：在铜绿假单胞菌敏感的3类药物中，该菌至少对1种不敏感。对铜绿假单胞菌有效的抗生素包括青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类。在本指南中，DTR-P. aeruginosa定义为对以下所有抗生素均耐药的铜绿假单胞菌：哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星。表4概述了对DTR-P. aeruginosa的首选和替代治疗。假设表中药物体外有效。

表4. 治疗DTR-P. aeruginosa的首选和替代药物，假设表中的药物体外有效

a复杂尿路感染（cUTI）定义为发生于结构或功能异常泌尿生殖道的尿路感染或任何发生在男性患者的尿路感染。

b单纯性血流感染包括尿液来源的血流感染或与导管相关的血流感染，且导管已经拔去。

问题1：治疗DTR-P. aeruginosa引起的单纯性膀胱炎的首选药物是什么？

推荐： 对于DTR-P. aeruginosa引起的单纯性膀胱炎，首选头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam、头孢地尔或单剂量氨基糖苷类。

理由： 随机对照试验表明，上述药物疗效不弱于治疗尿路感染的常规药物[42, 44, 45, 81] 。尚无数据证明哪一种药物更有效，并且现有试验通常不包括DTR-P. aeruginosa感染的患者。尽管一项临床试验表明，与使用对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌引起的各种感染的最佳治疗方法的患者相比，使用头孢地尔的患者的病死率更高，但这些发现并未拓展至尿路感染[44, 46] 。

单剂量的氨基糖苷类也是首选的治疗方案。氨基糖苷类几乎完全以其活性形式经肾脏清除。氨基糖苷类的单次静脉注射通常可有效治疗膀胱炎，且毒性极小，但缺乏可靠的数据评估其对膀胱炎的有效性[12] 。如果铜绿假单胞菌对其他氨基糖苷类耐药，则普拉唑霉素不太可能对DTR-P. aeruginosa的感染提供额外的益处[82] 。

黏菌素（Colistin）是治疗DTR-P. aeruginosa的另一种选择，因为它在尿路中转变成活性形式[47] 。临床医生需要了解其肾毒性风险。由于铜绿假单胞菌固有的fosA基因，不推荐将口服磷霉素用于治疗DTR-P. aeruginosa感染[13, 83, 84] 。

译者按：铜绿假单胞菌对磷霉素是否天然耐药？此处理解，应该是基于确保临床效果的角度，不推荐使用。

问题2：治疗DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和复杂尿路感染（cUTI）的首选药物是什么？ 

推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-Relebactam和头孢地尔是治疗DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和cUTI的首选治疗。

理由： 如问题1所述，对于铜绿假单胞菌引起的肾盂肾炎和cUTIs，上述药物疗效与对照药物相当[42, 44, 45, 81] 。在肾毒性风险较低的患者中，可以选择每天一次氨基糖苷类药物。如果铜绿假单胞菌对其他所有的氨基糖苷类药物都耐药，则普拉唑霉素（Plazomicin）不太可能对DTR-P. aeruginosa的治疗提供额外的益处[82] 。不推荐口服磷霉素治疗由DTR-P. aeruginosa引起的肾盂肾炎和cUTIs，因为铜绿假单胞菌固有的fosA基因介导对磷霉素耐药，并且口服磷霉素在肾实质中无法达到有效浓度[13, 17] 。

问题3：治疗DTR-P. aeruginosa引起的非尿路感染的首选药物是什么？

推荐：头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam是治疗DTR-P. aeruginosa引起的非尿路感染的首选药物。

理由： 上述推荐基于已知的体外药敏研究、观察性研究和临床试验数据[42, 53, 72, 74, 85–94] 。这些观察性研究和临床试验大多不包括DTR-P. aeruginosa患者。尚无临床研究证明哪种方法更有效。

对头孢洛扎-他唑巴坦敏感的铜绿假单胞菌临床分离株的比例通常高于对对照药物敏感的分离株，这可能是因为头孢洛扎不依赖酶抑制剂来保持其有效性（即头孢洛扎对DTR-P. aeruginosa具有独立的有效性）。头孢他啶和亚胺培南均对DTR-P. aeruginosa无效。可以通过抑制AmpC来扩展阿维巴坦和Relebactam的有效性，但其他复杂的耐药机制不太可能受到影响。由于头孢洛扎-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦的作用机理相似[95] ，因此可以观察到这些药物间的交叉耐药性[96] 。

头孢地尔是另一种治疗选择。头孢地尔对铜绿假单胞菌具有可靠的体外有效性，包括具有其他高耐药性表型的分离株[64–66]  在一项治疗118例对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染（24%感染了铜绿假单胞菌）的临床研究中，相较于最有效的治疗方案（通常包括以黏菌素为基础的治疗方案）组，头孢地尔组的28天的病死率更高[46] 。这些发现对于肺炎和血流感染最为显著。除非有更多数据支持可以在尿路感染之外有效和安全地使用头孢地尔，专家组推荐保留该药物以用于无法使用首选药物时DTR-P. aeruginosa导致的感染。

当没有首选药物时，应采用氨基糖苷类单药治疗作为替代方案，该方案应仅限于单纯性的血流感染（例如，尿液来源、导管来源等其他已经得到控制的感染来源导致的感染）。如果铜绿假单胞菌对其他所有氨基糖苷类药物都耐药，则普拉唑霉素（Plazomicin）不太可能对DTR-P. aeruginosa引起的感染提供额外的益处[82] 。

问题4：联合应用抗生素在治疗DTR-P. aeruginosa引起的感染中起什么作用？

推荐：对于DTR-P. aeruginosa引起的感染，如果证明铜绿假单胞菌对首选药物（即头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam）体外敏感，不推荐常规联合应用抗生素。

理由： 尽管经验性联合应用抗生素可扩大使用有效抗生素可能性。但是如果β-内酰胺类药物证明体外有效，试验数据未表明联合应用抗生素可提供额外的益处[80] 。相反，增加药物会增加发生不良事件的可能性[80] 。

观察数据和临床试验已将单独使用头孢洛扎-他唑巴坦和亚胺培南-西司他丁-Relebactam与治疗耐药性铜绿假单胞菌感染的联合疗法进行了比较，尚无证据表明后者提供了额外的益处[53, 88] 。尚无进行相关比较的随机试验（例如头孢他啶-阿维巴坦与头孢他啶-阿维巴坦和阿米卡星）。基于试验数据、临床经验以及氨基糖苷类和多黏菌素的已知毒性，当已证明DTR-P. aeruginosa对β-内酰胺类药物体外敏感时，不推荐使用联合应用抗生素。

如果没有首选药物对DTR-P. aeruginosa体外有效，可以考虑将氨基糖苷类（如已证明体外有效性）与头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他定-阿维巴坦或亚胺培南-西司他丁-Relebactam联用，优先选择MIC最接近敏感性阈值的β-内酰胺酶抑制剂。例如，头孢洛扎-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦对DTR-P. aeruginosa的MIC均> 128/4 µg/mL（高度耐药）[8, 97] ，亚胺培南-西司他丁-雷巴坦的MIC为4/4 µg/mL（中介）[97] ，应选择亚胺培南-西司他丁-Relebactam联合有活性的氨基糖苷类。这种方法缺乏试验证据，应将其作为最后的选择。同样，缺乏数据表明这种方法比单独使用头孢地尔有更好的临床疗效。如果DTR-P. aeruginosa对氨基糖苷类体外耐药，则可以考虑将多黏菌素B与β-内酰胺酶抑制剂联用。对于非尿路感染，多黏菌素B比黏菌素更有效，因为它不作为前药给药。

讨论

对抗生素耐药性的研究是动态变化且迅速发展的，对耐药菌感染的治疗将继续给临床医生带来挑战。随着针对耐药菌的新型抗生素纳入临床实践，我们将更了解它们的有效性和耐药性的发展趋势。该指南将通过迭代审查过程进行更新，该过程将纳入新的循证数据。此外，该小组还将扩展指南以涵盖其他革兰阴性耐药菌的治疗。

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译者介绍

刘正平

清华大学临床八年制医学博士在读，曾赴美国匹兹堡大学访学两年，现于北京协和医院进行临床学习。

王一民

就职于中日友好医院 国家呼吸医学中心 呼吸中心呼吸与危重症医学科；中华医学会呼吸病学分会 (CTS) 与美国胸科医师学院 (ACCP) 认证PCCM专科医师；中国医师协会呼吸医师分会青年委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青委副主委。

译者：刘正平、王一民；审校：宁永忠、张利军、鲁炳怀

本文转载自订阅号「京港感染论坛」（ID：PIDMIC）

原链接戳：【规范与指南】美国感染病学会关于产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目、耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）和难治性耐药铜绿假单胞菌的治疗指南

本文完

排版：Jerry