摘要

患者女，53岁，因「发现肺部结节3年余，咳嗽、咳痰伴活动后气短4个月」入院。起初两年半余患者肺部结节影变化不明显，此后结节明显增多伴间质性改变。入院后首先以D-二聚体明显增高为线索，发现静脉血栓栓塞症（VTE）事件。此后又以VTE查因为线索，完善支气管镜病理、胃镜病理、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、头部磁共振等检查，最终病理证实为肺腺癌，以实性为主伴黏液分泌型，伴纵隔肺门淋巴结转移、肺内转移、胃转移。肺部及胃部病理组织基因检测均显示EML4-ALK融合基因阳性，给予患者依次口服克唑替尼、阿来替尼靶向药物以及抗凝等治疗20个月后电话随访，患者诉日常活动无明显受限。

患者女，53岁，主因「发现肺部结节3年余，咳嗽、咳痰伴活动后气短4个月」于2019年9月18日入院。患者3年余前因胸部隐痛行胸部CT发现双肺多发结节影（图1），胸痛与呼吸运动无关，不伴咳嗽、咳痰、咯血、气短，无发热、乏力、盗汗、纳差，无皮疹、紫癜、雷诺现象、猖獗齿，无关节疼痛、肌肉酸痛、下肢浮肿，其后胸痛自行缓解。

此后患者无明显不适，每半年至1年复查胸部CT，未见明显变化（图2~5）。

4个月前患者无明显诱因出现咳嗽、咳少量黄白痰，伴活动后气短，上4层楼或平路快走后出现，休息后可缓解。无发热、胸痛、咯血，无下肢浮肿、夜间阵发性呼吸困难，复查胸部CT提示双肺结节影较前增多伴双肺间质性改变（图6~8），曾自服止咳、祛痰等药物对症治疗无明显效果，仍有咳嗽、咳痰，活动后气短逐渐加重。

10 d前行胸部增强CT显示双肺多发结节，双肺弥漫性病变，双肺门及纵隔淋巴结增大（图9）。为进一步诊治收入院。患者自发病来，精神、饮食可，二便正常，夜间睡眠可，近半年来体重下降约5 kg。

既往慢性胃炎病史10余年，2年前胃镜诊断浅表性胃炎及食管裂孔疝，平素服用铝碳酸镁（1 g，3次/d）、曲美布汀（1片，3次/d）、雷贝拉唑（20 mg，2次/d）治疗。左肾结石术后6年。子宫肌瘤病史5年。室上性心动过速射频消融术后3年，平素服用倍他乐克（23.75 mg，1次/d）治疗。发现乳腺结节2年。否认传染病史。教师职业，有粉笔灰接触史。否认宠物饲养史；否认吸烟、酗酒史。25岁结婚，育1子，配偶及儿子体健。16岁初潮，周期28 d，月经期5~6 d，近2年月经不规律，末次月经2019年7月5日。否认家族性遗传病史。

体检：体温36.6 ℃，脉率88 次/min，呼吸频率21 次/min，血压99/57 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。口唇轻度发绀，未见皮疹，双侧腹股沟可触及玉米粒大小淋巴结，质硬，无压痛。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率88 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，剑突下轻度压痛，无肌紧张、反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音4 次/min，未闻及腹部血管杂音。可见杵状指（趾），双下肢无水肿。

实验室检查：动脉血气分析（未吸氧）：pH值为7.42，PaCO₂为41 mmHg，PaO₂为65 mmHg，SaO₂为93%，HCO₃-为26.6 mmol/L，BE为1.8 mmol/L。血常规：白细胞6.75×10⁹/L，中性粒细胞百分比71.3%，淋巴细胞1.06×10⁹/L，血红蛋白124 g/L，血小板237×10⁹/L。尿常规：酮体150 mg/L（++）。便潜血弱阳性。ESR为22 mm/1 h，C反应蛋白为17.6 mg/L（0~8 mg/L）。肝肾功能、心肌酶谱、cTnI正常，NT-proBNP 85 ng/L（0~142 ng/L）。D-二聚体 9 148.28 μg/L（45~500 μg/L），凝血功能正常。PCT<0.05 ng/ml。

功能检查：心电图大致正常。肺功能：FVC为2.95 L，FVC占预计值%为115.3%；FEV1为2.41 L，FEV1占预计值%为111.6%；FEV1/FVC占预计值%为81.76%，DLCO占预计值%为69.5%，DLCO/VA占预计值%为73.2%。超声心动图、肝胆胰脾双肾超声未见明显异常。子宫及双附件超声：子宫畸形（双子宫），子宫肌瘤，左侧子宫内膜回声欠均匀。

初步诊断

肺部阴影性质待查，低氧血症，慢性胃炎，乳腺结节，子宫肌瘤。

讨论

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郝敏（呼吸与危重症医学科）

本病例特点：（1）中年女性，起病隐匿，慢性病程。（2）发现双肺结节影3年余；前两年半余无明显症状，结节影变化不明显；近4个月出现咳嗽、咳痰，活动后气短，肺内结节影明显增多，同时出现间质性改变；近半年来体重下降约5 kg。（3）入院体检：口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗、未闻及干湿性啰音，可见杵状指、趾。（4）动脉血气分析示低氧血症，D-二聚体水平明显增高；肺功能呈弥散功能减低。该患者尽管胸部CT提示双肺多发结节影及间质性改变，但肺功能未提示限制性通气功能障碍，仅轻度弥散功能减低，与较显著的低氧血症不匹配，结合患者存在活动后气短进行性加重、D-二聚体水平显著升高，需首先明确是否合并肺栓塞的可能性，建议完善CTPA、下肢静脉超声检查。同时进行血清肿瘤标志物、抗核抗体、血管紧张素转化酶等检查协助明确肺内病变性质。

患者下肢静脉超声检查（2019年9月22日）发现双侧股浅静脉远心段、腘静脉、胫后静脉、腓静脉及小腿肌间静脉可见中低回声填充，加压管腔不能完全变瘪，内未见明显血流信号，提示双下肢深静脉血栓形成。CTPA（2019年9月23日）提示左右肺动脉主干、右肺上叶前段肺动脉、右肺中叶及右肺下叶肺动脉、左肺上叶及下叶肺动脉主干可见多发充盈缺损影，提示双肺多发肺栓塞（图10~12）。

肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）为22.99 μg/L，CA125为58 U/ml，余阴性。血清血管紧张素转化酶（ACE）46 U/L。抗核抗体、自身抗体十二项、狼疮抗凝物、血/尿β2-微球蛋白、抗β2-糖蛋白1抗体、；抗中性粒细胞胞质抗体谱、抗心磷脂IgG/IgA/IgM抗体均阴性。外周血T细胞亚群：T淋巴细胞CD3+为645个/μl，CD4+T细胞368个/μl，CD8+T细胞277个/μl，CD3-CD16/CD56+细胞（NK细胞）107个/μl。痰涂片及培养未见明显异常，结核分枝杆菌核酸及利福平耐药试验为阴性。

杨苏乔（呼吸与危重症医学科）

患者目前双下肢深静脉血栓形成、肺血栓栓塞症（PTE）诊断明确，统称静脉血栓栓塞症（VTE），下一步需明确危险分层，并寻找高危因素。结合患者血流动力学稳定、PESI评分Ⅱ级、心脏超声及CTPA无右心功能不全征象、NTproBNP和cTnI正常，考虑PTE危险分层为低危［1］。VTE求因方面，结合患者半年来体重进行性下降，CEA、CA125升高，胸部CT双肺结节近4个月明显增多、双下肺小叶间隔弥漫性增厚，考虑潜在恶性肿瘤可能性大。VTE是恶性肿瘤最常见的并发症，特别是存在远处转移的患者［2, 3］。约4%~14%的恶性肿瘤患者以VTE为首发症状就诊［1］，VTE是住院恶性肿瘤患者的第二大死因，常提示预后不良。恶性肿瘤患者形成VTE的病因主要概括为3个方面：（1）高凝状态：与患者促凝物质释放、血小板增多、纤溶系统活性降低及术后止血药物使用等相关。（2）血管壁损伤：与化疗药物直接损伤、手术、深静脉或经外周静脉穿刺中心静脉置管损伤等相关。（3）血液瘀滞：与手术、卧床、经左下肢静脉输液等相关。VTE风险因肿瘤类型而异，以胰腺癌、血液系统恶性肿瘤、肺癌和胃癌的风险最高［4］。

因此，结合本患者特点，考虑有以下3种可能：

（1）肺内恶性病变：①支持点：仔细阅片可见肺部结节以右侧为首发，且近4个月结节明显增多，伴双下肺小叶间隔网状增厚；半年来体重下降，双侧腹股沟可触及玉米粒大小淋巴结、质硬无压痛；CEA、CA125升高，T淋巴细胞绝对计数减低；伴VTE事件。②不支持点：双肺多发结节病史长达3年余，前两年半余未见明显变化。

（2）肺内良性病变合并其他部位恶性肿瘤：①支持点：患者咳嗽、咳痰、活动后气短，双肺结节伴间质性病变，纵隔及肺门淋巴结增大，尚不能除外肺结节病；既往慢性胃炎病史，间断胃部不适，体检剑突下轻压痛，便潜血弱阳性，CA125和CEA增高，不除外消化系统来源的恶性肿瘤，尤其是胃癌。②不支持点：患者缺乏结节病胸部CT的典型表现，即纵隔窗表现为对称性的肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大，肺窗主要表现为中轴支气管血管束的增粗，多发或弥漫性淋巴管周围分布的、直径2~5 mm、边界清晰或模糊的小结节，且绝大多数以上中肺野分布为主［5］。此外，患者肺功能无限制性通气功能障碍，且血清ACE水平正常。

（3）其他部位恶性肿瘤肺内转移：胸部CT有可疑癌性淋巴管炎的征象，不除外肺转移瘤的可能，尤其是消化系统恶性肿瘤来源。综上，亟需进一步完善支气管镜检查，包括支气管肺泡灌洗液细胞学检查、支气管黏膜活检、经支气管镜透壁肺活检等明确诊断；同时行全身正电子发射计算机断层显像（PET-CT）辅助诊断。此外，也应完善胃镜检查，查因同时也可协助评估抗凝治疗的出血风险。

治疗方面，需要综合评价抗凝及出血风险。患者为低危PTE；双下肢股浅静脉远心段至小腿肌间静脉中低回声，加压管腔不完全变瘪，提示血栓形成时间不短，且不存在介入治疗的指征；胃炎病史，目前化验便潜血弱阳性，消化道情况尚不明确，应用利伐沙班等新型口服抗凝药物致消化道出血风险较高，故使用低分子肝素（100 U/kg，2次/d）皮下注射抗凝，密切关注消化道出血可能，复查便潜血。患者初次抗凝，且目前血栓负荷较重，待足量抗凝治疗后再完善支气管镜检查。

2019年9月25日复查便潜血阴性。PET-CT发现双肺小叶间隔增厚，双肺胸膜下多发网格影、磨玻璃影，伴放射性摄取增高，SUVmax为2.6；双肺多发大小不等结节影，较大者位于右肺下叶胸膜下，直径约1.5 cm，部分伴放射性摄取增高，SUVmax为2.5；纵隔及双侧肺门多发大小不等淋巴结显示，部分增大，部分伴放射性摄取增高，SUVmax为5.9；以上所见，倾向良性，不除外恶性可能。食管中段局部可见放射性摄取增高区，SUVmax为3.2，考虑炎性可能性大（图13，14）。

杨敏福（核医学科）

从PET-CT角度来看，该患者主要表现为肺内弥漫微小结节影，右肺另见数个较大结节，肺内代谢活性弥漫轻度增高。由于肺内主灶不明确，因此倾向结节病。然而，该患者纵隔内增大或代谢活性增高的淋巴结数量较少，且右侧为著，为非对称性的，这一点与结节病不相符。另外，该患者胃壁未见明确异常增厚和异常代谢活性，暂不考虑恶性病变。

高燕莉（影像科）

患者第一次检查是在2016年7月25日，原发灶是右肺中叶内侧段胸膜下的结节，当时在右侧叶间胸膜、膈胸膜、肋胸膜上均可见多发微小结节，是胸膜种植转移的表现。2016—2018年患者原发灶和胸膜转移灶进展非常缓慢。2019年5月胸部CT出现多发纵隔淋巴结转移和双侧癌性淋巴管炎。此后淋巴道转移速度明显增快，2019年8月31日胸部CT可见双肺磨玻璃影和粟粒样的小结节，癌性淋巴管炎范围更为弥漫。此外，双肺结节也不能排除合并血行转移的可能，同时胸椎椎体出现多发小的高密度灶，考虑骨转移不除外。癌性淋巴管炎患者的胸部高分辨率CT中可以观察到肺部的微细结构，在不能获取病理诊断时可通过症状及影像表现进行临床诊断，主要为肺纹理不规则增粗、增多，并多发分布不均匀的小结节，小叶间隔呈结节状增厚而小叶结构形态正常；小叶间隔增厚是癌细胞在小叶间隔内蔓延的结果，增厚的小叶间隔呈网格状、索条状及放射状改变，但肺的结构不被扭曲；沿支气管血管束、小叶间隔及胸膜下蔓延的小结节状影为淋巴液瘀滞、淋巴管扩张，同时伴有脉管内大量癌栓或转移性结节等［6］。

从影像学角度，本患者与结节病的鉴别点比较明确。从病情发展的时间顺序和累及部位看，先出现来源于右肺的原发灶，伴胸膜结节，非双侧对称，此后从右肺门开始出现淋巴结转移，逐渐累及隆突下及食管右旁淋巴结，进而转移到对侧淋巴结，考虑引流途径与肿瘤的生长部位相符；而结节病一般是淋巴结先受累，以双侧肺门淋巴结对称性增大为特点，再出现肺内受累。从影像学的形态和分布看，表现为网状结节影，结节多位于增厚的小叶间隔和小叶核心，结节主要分布在双下肺，胸膜下为著，符合癌性淋巴管炎的影像特点；而结节病的结节通常以上肺为著，并且是沿肺门向周围支气管血管束走行的结节影。

患者于2019年10月9日行支气管镜检查，镜下未见新生物，可见炎性改变（图15）。右下叶基底段间嵴黏膜活检及右下叶基底段透壁肺活检病理示肺腺癌，实性为主伴黏液分泌型（图16）。免疫组化染色TTF-1（+），NapsinA（+）。

2019年10月14日行胃镜检查发现胃体纵行皱襞排列整齐，后壁可见直径约5 mm黏膜增生，顶端糜烂（图17）；诊断慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，胃体黏膜病变性质待定。胃黏膜病变活检病理提示（胃体）胃黏膜组织，腺体结构排列紊乱，可见异形性细胞，细胞增大，核异形明显，胞质内可见黏液，考虑为分泌黏液的腺癌（图18）；免疫组化染色（图19）TTF1（+），CK7（+），CK20（-），CDX-2（-），Villin（-），MUC5CA（-），MUC2（-）。结合临床病史、组织形态及免疫表型，倾向来源肺脏。肺部及胃部病理组织基因检测均提示EML4-ALK融合基因阳性，EGFR、ROS-1、KRAS、BRAF未检测到突变。2019年10月17日头部磁共振未提示颅内转移。

最终诊断

右肺腺癌（Ⅳ期），纵隔肺门淋巴结转移，肺内转移，癌性淋巴管炎，胃转移，急性肺血栓栓塞症（低危），低氧血症，下肢深静脉血栓形成，慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，乳腺结节，子宫肌瘤

治疗： 2019年10月24日开始口服克唑替尼（250 mg，2 次/d）靶向治疗，继续依诺肝素（100 U/kg，2 次/d）皮下注射抗凝，止咳、化痰等对症治疗。患者症状明显减轻，静息状态下未吸氧SpO ₂ 为96%~97%，出院。

金木兰（病理科）

患者支气管黏膜及经支气管镜肺活检病理均可见细胞内充满黏液，胞质透亮，细胞核被挤压于细胞的一侧，为印戒细胞癌的典型征象，免疫组化染色TTF-1（+）。胃黏膜活检病理也可见到印戒细胞，TTF-1（+）。一般来讲，印戒细胞癌常发生在消化道，因此本例患者易被误诊为胃癌，可利用胃肠道肿瘤及肺癌的特异性生物标志物，如TTF-1、CK7、CDX-2、CK20 等进行免疫组织化学染色辅助诊断。TTF-1只在肺癌和甲状腺癌中表达；CK7主要在肺癌和乳腺癌中，不在消化道中表达；而CDX-2主要在结肠癌中表达；CK20主要在胃肠道上皮和尿路上皮中表达［7］。因此，TTF-1（+）、CK7（+），而CDX-2（-）、CK20（-），多提示为来自肺组织的肿瘤［7］。然而，文献报道提示，13%~45%的肺源性转移腺癌可能出现TTF-1阴性，因此限制了该标志物的敏感性［8］。NapsinA是一种在健康肺实质细胞质中表达的功能性天冬氨酸蛋白酶［9］，在Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞、肾小管和胰腺的外分泌腺和导管中表达。NapsinA对原发性肺腺癌的敏感性与TTF-1相似，在区分原发性肺癌和其他腺癌时比TTF-1更敏感［9, 10］，可作为TTF-1的免疫组化附加染色来确定转移性腺癌的来源。因此，本患者肺组织和胃黏膜病理均为分泌黏液的腺癌，肺活检组织免疫组化染色TTF-1（+）、NapsinA（+）；胃黏膜活检组织免疫组化染色TTF1（+）、CK7（+）、CK20（-）、CDX-2（-）；并且肺部及胃部病理组织基因检测均提示EML4-ALK融合基因阳性，考虑为肺腺癌胃转移。对于转移途径的研究，有学者表明血行和淋巴道被认为是最有可能的转移途径［11］，从尸检病例中发现，肺癌的胃肠道转移是一种与肿瘤弥漫性血行扩散相关的疾病晚期征象［12］。

张予辉（呼吸与危重症医学科）

大约50%的肺癌患者在最初诊断时已发生转移，肺癌通常从肺扩散到淋巴结、肺、肝、肾上腺、脑和骨［11］，但此患者为较少见的肺腺癌胃转移。胃肠道转移通常是其他广泛转移部位中的一个，属于远处脏器的转移，考虑途径是血行转移。此外，本例患者PET-CT未见胃周淋巴结增大，不考虑淋巴管转移。患者基因检测提示EML4-ALK融合基因阳性，其常见病理类型为实性为主、分泌黏液的腺癌，多见印戒细胞，一般恶性程度较高，具有独特的生物学特征，常表现为原发肿瘤小，但转移出现较早［13, 14］；在不吸烟、女性、年轻患者，以及肿瘤分期较晚的患者中更常见［14, 15］，上述特点与本患者相符。

此患者肿瘤进展缓慢，考虑与黏液腺癌本身的生长特性及患者的免疫状态等多种因素相关，也是PET-CT未见摄取显著升高的原因之一。ALK融合基因是晚期非小细胞肺癌的重要治疗靶点，有「钻石突变」之称，靶向药物为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。目前国内获批一线治疗的药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼和塞瑞替尼。原发性肺癌患者出现消化系统转移，往往预后较差，中位生存期仅约3个月［16］，转移后1年生存率35.3%［17］。生存期长短与患者携带有不同靶向治疗的敏感突变位点相关，对于携带有敏感突变的晚期患者，靶向治疗可能延长患者生存时间［17］，但目前尚缺少肺癌胃肠道转移患者按突变靶点预测生存期的研究。此外，有研究表明，TTF-1和Napsin A表达阳性不仅可以作为诊断的重要标志物，也与肺腺癌患者较长的生存期相关［7］。

随访：患者出院后继续口服克唑替尼（250 mg，2 次/d），持续依诺肝素（100 U/kg，2 次/d）皮下注射抗凝治疗。2020年4月30日复查胸部CT，双肺癌性淋巴管炎较2019年8月31日明显吸收（图20）。患者共口服克唑替尼10个月，2020年8月于当地医院改为阿来替尼。抗凝方面，2020年8月于当地将低分子肝素改为口服利伐沙班（20 mg，1 次/d），2021年1月自行停药，2021年5月当地医院查下肢静脉超声未见血栓，具体不详。2021年7月1日电话随访，患者可自理，日常活动无明显受限。

方秋红（呼吸与危重症医学科）

这是一例中年女性患者，起病隐匿，慢性病程，发现双肺结节3年余，近4个多月出现咳嗽伴逐渐加重的活动后气短，胸部影像学提示双肺结节较前显著增多，主要分布在双下肺、胸膜下，伴小叶间隔增厚，符合癌性淋巴管炎的影像学特点。值得注意的是，PET-CT对黏液腺癌的敏感性较低，需要结合临床综合判断。与此同时，以患者VTE查因为重要线索，根据支气管镜及胃镜的组织病理学及免疫组化结果，确诊为肺腺癌胃转移。

原发性肺癌消化道转移较为少见，在临床报道中发生率<2%［12］，在尸检病例报道中比例增加至7.3%~12.2%［11］，这与患者诊治过程中是否行胃镜检查有关。当肺癌患者发生腹痛、恶心、呕吐、贫血、便血、黑素血症、便秘或其他排便习惯改变等症状时，特别是不能以原发性肺癌解释的患者，应考虑消化系统转移的可能。转移部位以小肠多见（59.6%），结肠直肠次之（25.6%），胃转移相对少见（11.2%）［16］。肺癌胃转移的主要病理类型依次是鳞癌（28.5%）、腺癌（27.6%）和大细胞癌（20.9%）［16］。由于胃转移癌与进展期胃癌非常相似，因此很难作出诊断，尤其是在原发性肺癌为腺癌的情况下［8］，因此需要较为全面的免疫组织化学染色辅助诊断。

此患者肺部结节影的病程较长，确诊时已有胃转移，常提示预后不佳，然而，患者存在ALK融合基因的「钻石突变」，使用TKI治疗后，较没有携带敏感突变的晚期患者的生存期明显延长。分泌黏液的肺腺癌临床及影像表现常不典型，需要对此提高警惕，开展呼吸、影像、病理等多学科诊疗对于早期诊断具有重要意义。

参考文献（略）

作者：杨苏乔 郝敏 高燕莉 张予辉 杨敏福 金木兰 方秋红；单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 北京呼吸疾病研究所；首都医科大学附属北京朝阳医院核医学科；首都医科大学附属北京朝阳医院病理科