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一、特发性肺纤维化的危害
特发性肺纤维化（IPF）定义：是一种主要累及肺脏的慢性、进行性纤维化性间质性肺炎，HRCT/病理特征性表现为普通型间质性肺炎（UIP）。多发生于老年，病因不明，是特发性间质性肺炎（IIP）的常见类型。
1、IPF危害：不亚于肿瘤
IPF发病率和患病率分别为6.8～16.3/10万和14～42.7/10万，呈上升趋势；无特别有效的治疗方法，预后差，死亡率高52.4 vs 3.64 /千人年；造成比较大的社会经济负担，直接住院花费远大于同期住院其他呼吸疾病。国内单中心研究资料同样显示近10多年来ILD住院病例呈明显增高的趋势，其中IPF是最常见的ILD，1年、2年和5年生存率分别为61%、52%和39%。IPF的5年生存率低于一些常见恶性肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌等，5年病死率高于常见恶性肿瘤，如：膀胱癌、肾癌等。
2、IPF与肺癌：临床相伴难分
IPF患者中肺癌比例为 4.4%～48%，肺癌患者IPF的比例为 2～8%。
抗肿瘤药物具有抗纤维化作用，但一些抗肿瘤治疗又可以引起肺纤维化，如化疗、放疗、靶向、免疫治疗。
IPF随着病程延长，发生肺癌几率增高，IPF 1年、5年、10年的肺癌累计发生率分别是3.3%、15.4%和54.7%。IPF诊断后发生肺癌的中位时间是30个月。一个研究利用韩国全国健康数据库，回顾分析自2009年开始5年内肺癌发生情况，发现ILD患者，尤其IPF患者肺癌的发生率高于普通人群，甚至慢阻肺患者。
二、特发性肺纤维化发生肺癌的机制
1、危险因素：IPF与肿瘤共享
IPF与肺癌有共同的危险因素，老年、男性、环境暴露和吸烟。
2、病理生理学基础：IPF与肿瘤相似
肿瘤是肿瘤细胞的异常增生。IPF是成纤维细胞的异常增生，被认为是局限于肺部的肿瘤增殖性失调疾病。
3、细胞生物学行为：IPF与肿瘤共享
肿瘤发生中涉及的遗传变异，表观遗传改变，细胞无序增殖，组织浸润，信号传导途径异常等也存在于IPF。如抑癌基因PTEN是脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的双重特异性磷酸酶，PTEN突变、缺失、失活见于胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。我们研究发现PTEN在IPF肺组织的成纤维细胞灶，尤其a-SMA 高表达的肌成纤维细胞内表达明显降低甚至缺失，同时USP13表达呈一致性降低。我们还发现IPF患者外周血 CEA、CA199、CA125明显升高。
4、IPF增加肺癌发生的风险
IPF使肺癌发生风险增加7.3～14.1倍。蜂窝肺区鳞状上皮化生明显。癌症容易发生在肺外周和下叶，IPF的疤痕区，与IPF肺纤维化病变一致。目前IPF 发生肺癌的机制认识概括如下：1）成纤维细胞「瘤化」， 2）肺癌的间质化， 3）肿瘤信号通路活化。
三、特发性肺纤维化肺癌的诊断
1、危险因素
老年、男性、吸烟是IPF 、肿瘤，更是IPF合并肿瘤危险因素。
2、IPF并肺癌的临床特征
我们研究发现较单纯IPF，IPF合并肺癌更易出现胸痛、咯血和消瘦。胸部CT除了网格蜂窝影外，可见结节或肿块及纵隔淋巴结肿大。如这个病例，男性，56岁，咳嗽喘憋2年，双下肺可闻及Velcro啰音，胸部HRCT符合UIP，诊断IPF。1年后右下肺胸膜下蜂窝区出现结节，经CT引导肺穿刺病理诊断「腺癌」。
还有另外一例肺纤维化合并肺气肿患者，右下肺蜂窝区肿块伴空洞，病理诊断「肺鳞癌」。
3、IPF：肺癌的病理类型
IPF合并肺癌的病理类型和普通人群患肺癌的病理类型相似，男性中鳞状细胞癌最多见，占47%；女性中腺癌最多见，占64%，其他支气管肺泡癌、小细胞癌、大细胞癌和复合癌也可见。
有项研究显示了632例IPF患者中70例发生肺癌者的回顾分析结果：肺癌发生频次 25.2例/1000患者年，82.9%的肺癌发生于肺外周，75.7%的肺癌临近UIP区域，确诊肺癌后1、3、5年全因病死率分别为53.5%、78.6%和92.9%。我们的病例资料分析显示肺癌主要位于肺下叶和外周——肺纤维化程度较重的区域，肺癌病理类型主要是腺癌。CEA和CA125升高是IPF并肺癌的较好预测指标。
四、特发性肺纤维化肺癌的治疗与预后
回顾分析研究显示IPF合并肺癌的治疗与肺癌类似，I期：手术治疗占63.6%，最佳支持治疗占36.4%；II期：手术治疗28.6%，化疗28.6%，最佳支持治疗42.9%；III期：手术治疗20%，化疗40%，放疗5%，最佳支持治疗35%；IV期：手术治疗4.8%，化疗19%，最佳支持治疗76.2%。IPF病程越长，肺癌的发生率越高，合并肺癌增加IPF的死亡风险近3倍。IPF合并肿瘤与IPF比较，1年存活为78% vs 92%，3年存活为52% vs 70%，中位存活：38.7m vs 68.9m。
因此，IPF合并肺癌的治疗也引起了关注，法国、日本在IPF指南中提出了IPF合并肺癌的处理意见，概括为：
1）在确诊IPF的患者人群，注意监测肺癌的发生；
2）建议吸烟患者戒烟，并告知戒烟相关辅助措施；
3）建议每年进行CT扫描，CT检查可同时检出肺癌，这尤其对肿瘤局限且肺功能允许手术的患者意义重大；
4）在既确诊IPF又确诊肺癌的患者，推荐将IPF纳入治疗决策之中；
5）关于手术治疗，由于手术有基础肺功能要求，也可能诱发AE-IPF，因此，需要进行个体化精细评估，权衡利弊后决策，目前也不清楚术前试用抗纤维化预防是否有用？
6）关于化疗，化疗可能诱发AE-IPF、呼吸衰竭，需要充分评估，遵循肺癌治疗指南，采取个体化治疗。
7）关于放疗，由于可以引起放射性肺炎、纤维化和AE-IPF发生，原则上尽量避免放疗。
8）靶向治疗和免疫治疗，络氨酸酶抑制剂和免疫治疗均可诱发ILD，应权衡利弊，以精准医学指导个体化治疗，避免不适当的药物暴露。
小结
IPF合并肺癌临床不少见，叠加加重不良预后；CT动态随访有利于早期发现IPF合并肺癌，病理类型以鳞癌、腺癌为主，多位于下叶或外周，肺纤维化明显部位，IPF早期诊断，早期治疗，可能有利于减少肺癌发生？进行肺癌确诊与治疗时，需要注意有引起IPF急性加重的风险，应该掌握个体化、综合处理原则。关于IPF合并肺癌，还有许多问题，需要进一步开展临床和基础研究。
作者介绍
代华平
主任医师，教授，博士生导师；中日医院呼吸与危重症医学科三部主任；中华医学会呼吸病学分会常务委员兼秘书，间质性肺疾病学组组长。