哮喘是全球最常见的慢性气道炎症性疾病之一，患病率逐年增加。然而在现有的治疗策略下，哮喘尤其重症哮喘的临床控制仍不理想。

2022年8月16日，浙江大学医学院应颂敏、沈华浩教授团队于《Cell Discovery》在线发表了题为Treatment of allergic eosinophilic asthma through engineered IL-5-anchored chimeric antigen receptor T cells的研究成果（IF: 38）。

该研究利用嵌合 IL-5-CD28-CD3ζ 受体设计了细胞因子锚定的嵌合抗原受体（cytokine-anchored chimeric antigen receptor, CCAR）系统，揭示了IL-5-anchored CCAR-T ( 简称CCAR-T ) 细胞在体内外对嗜酸性粒细胞的靶向杀伤作用以及对过敏性气道炎症的保护作用，为过敏性哮喘的治疗提供了潜在新策略。这项研究创新性地将CCAR-T细胞策略用于哮喘治疗，这在未来过敏性疾病治疗研究中或将是一个里程碑的成果。

全球哮喘患者已超4亿，其中严重嗜酸性粒细胞性哮喘(severe eosinophilic asthma, SEA)以嗜酸性粒细胞炎症为主要特征，是难治性哮喘的主要表型。并且嗜酸性粒细胞与哮喘急性发作频率的增加以及肺功能下降密切相关。因此，靶向嗜酸性粒细胞是治疗SEA的潜在策略。

目前，哮喘治疗主要依赖抗炎药物如吸入性糖皮质激素和支气管扩张药物的联用，但该疗法无法完全缓解哮喘进程。直接靶向抑制嗜酸性粒细胞的新型生物制剂，如抗IL-5、抗IL-5Rα 等单克隆抗体，为SEA患者提供了更有效的治疗手段。然而，单克隆抗体药物治疗效果仍不够理想，且需要长期和重复给药。因此，长效靶向嗜酸性粒细胞的新型疗法的开发对治疗SEA具有重要意义。

论文第一作者陈思思博士说，这项研究设计了一种靶向嗜酸性粒细胞的CCAR-T细胞治疗策略，体内外实验证明CCAR-T细胞能够有效靶向嗜酸性粒细胞并持续降低其在小鼠慢性气道炎症模型中的水平。慢性气道炎症是哮喘重要的临床病理特征，研究发现CCAR-T细胞能够有效抑制气道中炎症因子的分泌和炎症细胞的浸润，具有明显的缓解作用。

该项目研究团队长期致力于嗜酸性粒细胞在哮喘等慢性气道炎症疾病中的研究。近年来先后阐明嗜酸性粒细胞在哮喘发病过程中对造血干细胞稳态的维持发挥重要作用 (Cell Res 2018)，证实嗜酸性粒细胞炎症对肿瘤肺转移的促进作用 (Sci Adv 2021)，揭示CCL6/CCR1轴促进嗜酸性粒细胞分化和气道炎症发生的关键作用(Signal Transduct Target Ther 2021)，并解析了CCR1等相关关键蛋白的高分辨率电镜结构 (Nat Chem Biol 2022, Cell Discov 2022)，提出靶向诱导嗜酸性粒细胞凋亡治疗激素抵抗型哮喘的潜在策略 (J Allergy Clin Immunol 2017, Biomaterials 2019)。

图2. CCAR-T细胞对慢性气道炎症的长效控制作用

该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、浙江省卫健委等的资助。浙江大学医学院博士研究生陈思思、陈高莹和徐芳为该论文的共同第一作者，应颂敏和沈华浩教授为该论文的共同通讯作者。这项工作也得到了浙江大学医学院陈伟教授和孙洁教授的大力支持和帮助。

来源：应颂敏/沈华浩课题组

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