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毛霉菌病（mucormycosis）又称接合菌病、藻菌病，是一类少见的条件致病性真菌病。据统计，毛霉菌病的年发病率大约为1.7/1000 [1]，但近20年来毛霉菌的发病率有逐渐升高的趋势 [2]。对人类感染途径可经鼻道吸入、经口腔摄入毛霉菌或真菌孢子经破损伤口植入，发病率较低；但病情凶险，进展快，尤其是在糖尿病患者或机体免疫功能减低时（如血液系统恶性肿瘤、器官移植、严重肾功能衰竭、烧伤、败血症）。毛霉菌对血管有特殊亲和力，可侵犯小动脉，破坏血管内皮完整性，利于血小板黏附、聚集，引起血栓和致命性大出血 [3]。
现报道一例1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒（diabetes ketoacidosis，DKA），合并肺侵袭性毛霉菌病病例。
本例患者为青年女性，经两性霉素B脂质体（amphotericin B liposome）治疗有效，最终因大咯血导致死亡。另外结合国内外文献进行分析，以期对毛霉菌病的早期诊断及治疗提供帮助。
临床资料
患者，女，16岁。主因「咳嗽、气短15天，加重伴发热5天」于2014年2月20日收入院。患者于2月5日受凉后出现咳嗽、气短，咳痰不明显，无发热、寒颤、痰中带血、消瘦、盗汗、心悸、胸痛等。在外院排除肺结核并给予抗感染治疗（具体不详）后，症状未缓解。自觉咳嗽、咳痰较前增多，痰为黄白色黏痰，不易咳出。气短进行性加重，轻度活动即感明显气短。伴发热，体温最高39.0℃，同时逐渐出现意识模糊。查血糖显著增高（测不出），诊断为糖尿病酮症酸中毒。遂于2月15日来我院急诊。急诊科查血常规：白细胞计数17.47x10^9/L，中性粒细胞绝对值16.25x10^9/L，中性粒细胞百分率92.9%，红细胞计数17.47x10^12/L，血红蛋白98g/L，血小板计数283x10^9/L。胸部CT（图1）：右肺下叶不规则厚壁空洞，内伴气液平，考虑肺脓肿可能性大；双肺弥漫感染，左侧为著。
图1：胸部CT（2月16日）
给予美罗培南抗感染，并给以化痰、解痉、平喘等对症治疗后体温逐渐下降。仍有咳嗽、咳痰，痰为黄白色黏痰，不易咳出，胸闷、气短明显，床上轻微活动即感气短，不伴胸痛、痰中带血、盗汗、消瘦、腰痛、血尿等症状。为进一步诊治，急诊以「重症肺炎」收住我呼吸内科监护室。自发病来，精神差，食欲差，体重无明显变化，大小便正常。
既往1型糖尿病病史3年，长期使用胰岛素治疗，血糖控制不佳，曾有多次DKA病史。否认高血压、冠心病史，否认肝炎、结核、传染病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史。按当地防疫部门要求预防接种。无烟酒嗜好。否认家族遗传病史。
入院查体
体温36.8℃，脉搏125次/分，呼吸28次/分，血压125/75mmHg，SpO2 95%（吸氧5L/min）。平车入科，自动体位，查体欠合作。轻度贫血貌。口唇、四肢末梢紫绀。双侧呼吸动度一致，语颤对称一致。双肺可闻及大量散在湿罗音及干鸣音。余未见特殊异常。
入院时辅助检查
血气分析（吸氧5L/min，2月15日）：pH 7.50、PO2 106mmHg、PCO2 37mmHg，HCO3- 28.9mmol/L，SO2 95%。血常规（2月15日）：白细胞计数17.47x10^9/L，中性粒细胞绝对值16.25x10^9/L，中性粒细胞百分率92.9%，红细胞计数17.47x10^12/L，血红蛋白98g/L，血小板计数283 x 10^9/L。
尿常规（2月15日）：尿蛋白定性（+），尿糖定性（++++），尿酮体定性（+++）。
肝功（2月15日）：白蛋白23.2g/L。
血清离子（2月15日）：钾，2.8mmol/L。
空腹血糖（2月15日）：16.5 mmol/L。
凝血全套（2月15日）：D-二聚体 4.14 mg/L、纤维蛋白原降解产物（血浆）12.90 g/L、纤维蛋白原含量4.93g/L、PT国际标准化比值1.18、凝血酶原时间13.80秒，凝血酶时间16.90秒。
内毒素定量（2月17日）：<5.00pg/ml。
1,3-β-D-葡聚糖（血液，2月17日）：<10.00 pg/ml。
血沉（2月17日）：>140mm/h。痰浓缩法未查见抗酸杆菌。
T-SPOT（2月17日）：阴性。
痰培养（2月20日）：产气肠杆菌，药敏示：头孢曲松、头孢他啶、头孢呋辛耐药，头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、亚胺培南敏感。
支气管检查（2月19日）：声带活动好，气管通畅，下段管壁可见黄白色脓苔覆盖，隆突结构不清，粘膜呈结节样隆起，可见肉芽形成及脓痂。气管内大量黄白色脓液溢出。左肺各叶段支气管通畅，粘膜充血水肿，未见肿物。右肺各叶段支气管管壁均被覆脓苔，并可见大量脓性分泌物溢出，管腔尚通畅，未见肿物（图2）。
图2：支气管镜检查（2月19日）
处置：收集支气管分泌物；于右肺下叶背段行支气管肺泡灌洗并送化验，于隆突粘膜隆起处活检送病理。
组织病理（气管粘膜标本，2月20日）：粘膜内急、慢性炎细胞浸润，查见坏死组织，可见大量真菌菌丝及孢子（图3）。
图3：组织病理（气管粘膜标本 2月20日）
入院诊疗经过
① 重症肺炎，I型呼吸衰竭，肺深部真菌感染合并产气肠杆菌感染；
② 1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒；
③ 低蛋白血症。给予如下治疗方案：伏立康唑联合美罗培南抗真菌及抗细菌治疗；胰岛素降糖、补液等针对糖尿病及DKA的治疗；解痉、平喘、祛痰、肠外营养、纠正电解质紊乱、预防下肢深静脉血栓等营养、对症、支持治疗。
经伏立康唑抗真菌及美罗培南抗细菌治疗1周，患者症状缓解不明显。精神、饮食差。仍有咳嗽、咳痰，痰为黄白色黏液样、较前易咳出。床上活动时气短稍缓解。查体：生命体征平稳。口唇、四肢无发绀。双肺可闻及大量湿罗音，及散在干鸣音。余未见明显异常。辅助检查：血气分析（吸氧5L/min 2月26日）：pH 7.440、PO2 88.5mmHg、PCO2 42.6mmHg。
胸部CT（图4，2月26日）：双肺多发片絮状及粟粒样小结节影，右肺下叶见不规则厚壁空洞，周围肺组织呈大片高密影，内见支气管影，气管支气管通畅，未见狭窄或阻塞征，肺门影不大，纵膈积气，气管旁、隆突前下、血管前及腔静脉后未见肿大淋巴结。双侧胸膜无增厚，未见胸腔积液。右肺下叶不规则厚壁空洞较前（2月15日）变化不明显；双肺弥漫感染，左肺较前略吸收减轻，右肺较前明显增多。
图4：胸部CT（2月26日）
患者左肺病变明显减轻，提示抗细菌治疗有效，遂降阶梯治疗；但右肺病变较前加重。考虑组织病理虽报真菌感染，但未能明确真菌类型，对治疗反应差，不排除肺部曲霉菌或（合并）毛霉菌感染。请病理科复查组织病理切片，并加嗜银染色（因经济原因未做），确诊为肺部毛霉菌感染，遂换用毛霉菌一线治疗药物两性霉素B脂质体。
两性霉素B脂质体应用10天，患者病情明显好转。体温正常，但进食量较前明显减少，考虑与两性霉素B脂质体副作用有关。左侧卧位后咳痰较前减少，仍为黄白色黏痰，床上可自行坐起翻身。查体：生命体征平稳。口唇无紫绀。双肺湿罗音较前减少，仍可闻急少量干鸣音。复查血气分析（吸氧5L/min 3月4日）：pH 7.347、PO2 99.1mmHg、PCO2 44.0mmHg。血常规（3月4日）：白细胞计数5.85x10^9/L，中性粒细胞百分率74.6%，血红蛋白90g/L，血小板计数398 x 10^9/L。
胸部CT（图5，3月6日）：双肺多发片絮状及粟粒样小结节影，右肺下叶见不规则厚壁空洞，周围肺组织呈大片高密影，内见支气管影，气管支气管通畅，未见狭窄或阻塞征，肺门影不大。纵膈结构清楚，未见占位病变；气管旁、隆突前下、血管前及腔静脉后未见肿大淋巴结。双侧胸膜无增厚，未见胸腔积液。右肺下叶不规则厚壁空洞较前（2月26日）明显缩小；双肺弥漫感染较前吸收减少。
图5：胸部CT（3月6日）
患者病情明显好转，因经济原因要求出院带药回当地治疗。但于3月10日15：30突然出现大量咯血，量多，伴有暗红色血凝块，随即心跳呼吸骤停。经积极的心肺复苏、止血、通畅气道等抢救后，患者意识不能恢复，宣布死亡。
讨论
有报道称近年来毛霉菌病发病率较前增加。在发达国家，如美国、法国及澳大利亚，毛霉菌病多见于接受器官移植及中性粒细胞减少的患者；在法国，毛霉菌病在糖尿病患者中的发病率呈上升趋势；在印度，毛霉菌病发病率已从1990～1999年的13例／年升高到2000～2004年的36例／年，而在2006～2007年就增加了50例 [4]。
毛霉菌病的诱发因素很多，包括恶性血液系统疾病，长期和严重中性粒细胞减少、糖尿病、铁超负荷、严重创伤、长期使用糖皮质激素、器官移植、肾功能衰竭、早产的新生儿及营养不良者。在一项从1940～2003年的929例毛霉菌病评估的回顾分析中，发现糖尿病是引起毛霉菌病最常见的诱发因素 [5]。根据毛霉菌感染人体的部位分为：鼻脑型、肺型、肠胃型、皮肤型和广泛播散型。鼻脑型最常见，肺型次之。糖尿病（尤其DKA患者）最易发生这两型及皮肤型 [6]。与糖尿病相关的毛霉菌病多见于血糖控制不佳患者，其死亡率约32％～57％。研究发现，在929例被证实或疑似毛霉菌病患者中，36％同时患糖尿病，其中1型糖尿病占20％，一半以上患2型糖尿病，34％ 出现DKA [5]。
糖尿病尤其是DKA患者易发生毛霉菌感染的原因是：
1、糖尿病患者免疫功能发生改变，表现为多形核白细胞趋化性降低，血管内皮细胞迁移受损及产生的超氧化物减少 [7]；
2、发生DKA时能破坏血清转铁蛋白结合铁的能力，释放的游离铁增加了真菌繁殖力；
3、真菌体内的酮还原酶还可使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体，从而增加宿主对真菌的易感性；
4、高血糖和血清pH低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和黏附性，也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用。
本例患者患1型糖尿病，长期血糖控制不佳，有多次DKA发作史，加上合并产气肠杆菌感染，长期应用广谱抗细菌药物治疗，使肺毛霉菌病的易感性明显升高。
肺毛霉菌病的临床表现及影像学表现缺乏特异性，主要为抗菌药物难治的发热、咳嗽、咳痰、胸膜炎性胸痛以及呼吸困难，若侵犯血管可引起致命性的咯血。胸部影像学表现为斑片状、团块状或结节状阴影，短期内发展成空洞型病变。本例患者以咳嗽、咳大量黄白色黏痰起病，后伴发进行性气短及发热，胸部影像学表现为右下肺不规则厚壁空洞伴弥漫性炎性改变。但这些表现并不典型，难以和其他疾病如结核、金黄色葡萄球菌、曲霉菌感染鉴别。近年来我院放射科发现双能螺旋CT在肺部侵袭性真菌病的影像学鉴别诊断中似有意义，尚待进一步大样本临床研究证实。
肺深部毛霉菌病往往难以从痰培养标本以及血清学G实验、GM实验中得到病原学证据。金标准为组织病理发现特征性菌丝和病理改变。组织病理学特征为具有宽大（直径6～25 μm）极少分隔的没有嗜酸鞘的菌丝，有不规则或呈直角的分支，末端有充满椭圆形孢子的孢囊，孢子与孢囊间有分隔。本例患者的确诊正是依赖于支气管镜下取组织病理活检，发现大量真菌菌丝及孢子。然而，第一次病理检查结果并未鉴别真菌类型。在经验性使用伏立康唑治疗1周效果不佳后，请有经验的病理科医生复检才最终确诊为毛霉菌病。提示我们在工作中，即使是「金标准」的诊断结果也要结合临床实践进行再分析。
毛霉菌感染死亡率高，鼻脑型病死率25％～62％，肺型76％～87％，与毛霉菌具有极强的侵袭性有关 [5]。其菌丝易侵犯周围血管（特别是小动脉），所及之处均可迅速形成黑色坏死性病灶，对宿主造成致命损害。菌丝侵入小动脉，导致血管栓塞，进一步加重组织缺氧和酸中毒，也加速毛霉菌繁殖和感染扩散，使药物未能达到病变组织而导致治疗失败。本病早期诊断和治疗对预后有决定性意义。毛霉菌病一旦确诊，首先应积极治疗糖尿病，控制血糖，纠正DKA，提高患者抵抗力。其次，抗真菌治疗及外科手术清除局部病灶成为降低病死率的关键。药物首选为两性霉素B或其脂质体，手术对于防止病情扩散有重要意义。有文献报道毛霉菌病的预后差，尤其播散型病死率极高（可达96％）[5]。亦有文献报道，急性起病且伴基础疾病者预后差。
本例患者死亡的原因：
起病时在当地医院未及时行有效诊断和治疗，导致入院时一般情况差，延误了手术治疗；
外院抗生素治疗不详，可能选用了广谱抗生素促进了霉菌繁殖与扩散；
入院后虽及时使用抗真菌药物，但因首次病理报告未能明确真菌类型，所选抗真菌药物并非针对毛霉菌最有效的两性霉素Ｂ，延误病情；
患者在霉菌感染的基础上又合并肺部产气肠杆菌感染，加大了治疗难度；
患者虽经两性霉素B脂质体治疗有效，但病程长、病情重，且由于经济原因，未能得到增强免疫力及营养支持等最佳支持治疗，病情恢复缓慢。患者突发大咯血，伴暗红色血块，提示感染控制不佳，毛霉菌播散同时引起出血和血栓，最终死亡。
综上所述，提示：
糖尿病患者出现肺部霉菌感染，眼部、眶周蜂窝织炎或合并非细菌性鼻窦炎，应考虑毛霉菌病；
DKA合并毛霉菌病预后极差，应做到早期诊断、治疗，延误诊断是患者致死致残的主要原因；
一旦有肺部真菌感染的病原学证据，应尽早明确真菌类型并行药敏实验；
一旦确诊毛霉菌病，应早期予以两性霉素B或其脂质体并联合手术治疗；
改善患者一般情况，给予营养对症支持，提高免疫力等，可能对缓解病情有所帮助 [8]。
参考文献
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