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摘要
铜绿假单胞菌（PA）下呼吸道感染，特别是难治耐药性PA（DTR-PA）所致感染仍然是临床的诊治难题。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。中华结核和呼吸杂志发表了「中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）」，本文将从4个方面对新共识进行解读：PA下呼吸道感染流行病学与耐药性的变迁，诊断标准的更新，治疗药物和治疗策略的调整，以及预防的具体方案。遵循这些要点认真进行研读，可以更好地领会新共识的精髓。
铜绿假单胞菌（PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，由于其耐药严重和易形成生物被膜，特别是近10多年来碳青霉烯类耐药株的出现，使其治疗更为困难。中华医学会呼吸病学分会感染学组于2014年制定了「铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识」［1］，对规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗发挥了积极作用。近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。《中华结核和呼吸杂志》发表了「中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）」［2］，新共识在哪些方面进行了修订，如何从中获取关键信息，它将对PA下呼吸道感染的诊治产生哪些影响，本文将从4个方面进行解读，以便于读者更好地领会共识精髓。
一、重视流行病学与耐药性变迁
PA是假单胞菌属的代表菌株，占所有假单胞菌属感染的70%以上。新共识对影响PA致病性的决定因素进行了归纳：细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应（quorum sensing，QS）系统［3］，其中PA生物被膜形成和QS系统是导致PA顽固性耐药的主要原因之一，也是今后克服PA耐药的重要攻坚方向。目前治疗生物被膜的药物（主要是大环内酯类抗菌药物）已经有了一定的进展，但对QS系统进行药物干预以解决PA耐药问题尚处于起步阶段，还没有针对性的有效药物应市，有待于今后深入的研究。
新共识从疾病流行病学、病原菌流行病学和耐药性变迁3个方面进行分析。PA的分离率近年来有下降趋势，占呼吸道标本分离菌的第3~4位［4］，但在支气管肺泡灌洗液（BALF）标本分离菌中占第1位［5］，而构成比有下降趋势。最重要的是PA耐药性变迁，医院获得性肺炎（HAP）中多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）比例较高，呼吸机相关性肺炎（VAP）中MDR-PA比例更高［6］，尤其是碳青霉烯类耐药PA（CRPA）的比例上升明显，已经成为当前临床抗感染治疗的难题，值得密切关注。
PA的耐药机制依然复杂，而且与其致病性相关，掌握PA的耐药机制，对于临床进行精准抗感染治疗具有指导意义。新共识在原有MDR-PA、严重耐药PA（XDR-PA）和全耐药PA（PDR-PA）基础上，特别提示临床医生应该关注CRPA和难治耐药性PA（DTR-PA）［7］，并对耐药机制提出了新的分类，即天然耐药、获得性耐药和适应性耐药3种，前两者可从药敏试验发现，后者与体内耐药有关。适应性耐药既往没有引起重视，因为常规药敏试验和耐药基因检测都难以发现，主要表现为生物被膜形成和细菌持留，给临床带来最直接的影响就是抗菌药物的体外药敏试验和临床疗效不一致，经常造成临床治疗困难。目前适应性耐药只能依赖临床医生对患者疾病基础、细菌体外药敏试验和初始针对性治疗结果进行综合判断，因此值得临床和实验室联合进行深入的研究。临床遇见的另外一大难题，是随着基因检测的广泛应用，细菌耐药基因与体外药敏一致性的相关问题。新共识强调，PA存在多种耐药基因，其不表达则不会形成耐药，而且耐药基因未必是位于致病菌上，因此对耐药基因检测结果的解释务必谨慎，以免误导临床用药，特别是滥用广谱强效抗菌药物。
二、重视诊断标准的更新
PA下呼吸道感染的诊断需要综合评判：有下呼吸道感染的临床表现，同期合格下呼吸道标本分离到PA，结合PA感染的高危因素，排除定植，注意与其他下呼吸道感染相鉴别，即可得出诊断。但临床实际工作中要想精准诊断并非易事，尤其PA下呼吸道定植与感染的鉴别，是长期困扰临床的难题。
首先，新共识将PA下呼吸道感染的诊断分为急性和慢性两大类，结合近年来临床研究的进展，分别给出了相对清晰的定义，以及急、慢性感染（包括耐药菌感染）相应的高危因素、预后不良危险因素、临床表现和诊断标准［8］。这是2014年版共识未涉及的内容，也是新版共识诊断修订中的亮点，有助于澄清近年来临床诊断概念中许多模糊不清的问题，并给更新治疗和预防措施奠定了基础，建议读者认真思考和体会。
其次，新共识对病原学诊断和药敏检测提出了新建议：（1）再次强调常规传统实验室检查的重要性，特别是呼吸道标本的正确留取、涂片镜检和培养仍然是病原学诊断的基础。（2）介绍了新的病原学诊断技术的应用，特别是分子生物学技术［RT-PCR、基因芯片、宏基因二代测序（mNGS）等］给微生物学诊断带来的冲击。（3）药敏检测除常规体外药敏试验外，可进行PA菌株耐药机制的快速检测，如碳青霉烯酶表型确证试验、病原菌耐药基因检测等；同时提醒大家动态监测常规细菌培养及药敏结果仍然是非常重要的，不能盲目依从基因检测，对分子生物学检测结果同样需要结合临床进行判定。
最后，对于PA定植和感染的鉴别，新共识强调在综合判断的基础上，必要时应与临床微生物、影像学、临床药学及其他临床专科等多学科医生进行讨论和决策；同时，提出了评估思路中需要关注7个重点，遵循这些原则，就可以更接近诊断的真相。当定植和感染临床判断依然困难时，还可以根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA，并动态监测高危因素、临床特征、微生物学证据的变化以及患者对治疗的反应，及时调整诊断和治疗策略。
三、重视治疗药物和治疗策略的调整
新共识修订了PA下呼吸道感染的治疗原则，因为PA下呼吸道感染的诊断分为急性与慢性后，其治疗目标必然有所不同：急性感染重在关注临床症候的改善与病原菌的清除，而慢性感染重在关注如何减少后续的急性加重风险，维持或改善肺功能和生活质量［9］。总体治疗原则更关注如何合理选择药物，动态调整治疗方案以及重视纠正PA感染的危险因素和抗菌药物之外的综合治疗。
抗菌药物增加了新上市的具有抗PA活性的药物，主要包括β内酰胺类的头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢地尔［10］、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦；氟喹诺酮类的西他沙星；多黏菌素类是个老药，但刚进入中国市场，也进行了较为详细介绍，包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素E；无论哪种新药，更加强调需要按照药代动力学/药效学（PK/PD）原理合理使用。对于抗菌药物的选择，根据临床普遍存在的不合理联合治疗现状，特别强调了并非所有的PA下呼吸道感染都需要静脉联合治疗，无论经验性还是目标性治疗，对于非重症、没有显著基础疾病的患者，可选择一种具有抗PA活性且肺组织浓度高的药物单药治疗；轻症患者还可以口服给药。并对静脉联合抗菌治疗给出了明确的指征：主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。
耐药PA特别是CRPA或DTR-PA所致的肺部感染，应根据药敏试验结果选药，β内酰胺类中的头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦可作为一线治疗选择，头孢地尔可作为二线治疗选择。只有在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。新共识对局部抗菌药物的合理使用给出了推荐意见：不建议常规使用吸入性抗菌药物，但对于MDR-PA所致感染，可在全身用药的基础上联合使用吸入性治疗作为静脉治疗的有效辅助方法，吸入用抗菌药物主要为氨基糖苷类和多黏菌素类，用于重症PA-HAP/VAP、有结构性肺病变的PA慢性感染和肺移植术后。
抗菌治疗的疗程应根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标确定，特别是PA急性与慢性下呼吸道感染的疗程是不一样的，尤其重点介绍了PA慢性下呼吸道感染长疗程口服大环内酯抗菌药物或吸入具有抗PA活性的抗菌药物，以获得较高的局部药物浓度，是对抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法。但这些疗法长期应用的利弊仍然有待于更多的临床循证医学证据支持。
相较于2014年版专家共识，新共识较大篇幅地增加了综合治疗的内容，包括目前国外已经普遍应用而国内尚处于起步阶段的治疗，如物理治疗中气道廓清技术（ACT），特别是主动循环呼吸技术（ACBT），还有用力呼气技术、呼气正压技术、胸部叩击振动等效果明确、操作简便、易于学习掌握、不需专用装置、方便居家进行的气道廓清技术；对于上述治疗效果不佳或不能接受的患者，可以根据实际条件选择自然引流、高频胸壁振荡通气、肺内叩击通气等其他胸部理疗技术。还可以应用排痰机进行高频胸壁振荡技术排痰，或直接经鼻（口）或经人工气道予以刺激咳嗽及吸痰，必要时利用支气管镜进行气道管理［4］。其他措施还有抗炎治疗和免疫治疗、营养支持等。
四、重视预防的具体方案
PA容易在结构性肺病患者的呼吸道发生定植，且一旦定植很难被清除，可引起下呼吸道感染反复发作。因此预防和控制PA下呼吸道感染尤其重要。新共识给出了6条预防PA下呼吸道感染的具体措施：（1）手卫生；（2）接触预防；（3）患者隔离；（4）环境清洁消毒；（5）器械物品的清洁消毒；（6）呼吸道去定植［11, 12］。这些措施大多数都是非特异性针对PA感染的，但行之有效，只要仔细落实，认真实践，定能获益。
「中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）」在以呼吸与危重症医学科为主的多学科专家的共同努力下，八易其稿，终于呈现在读者面前，期望能够给广大临床医生提供最新、最精准的诊治参考。但由于PA下呼吸道感染诊治的复杂性和目前诊疗水平所限，很多问题仍然没有满意的答案，如PA耐药机制仍有不明之处，PA慢性下呼吸道感染的诊断标准尚需进一步完善，PA定植与感染的鉴别，抗菌药物联合治疗的恰当时机与指征，预防PA感染反复发作的有效措施等，都有待于进一步完善。希望针对这些问题的基础与临床研究不断深入，诊治措施不断改善，今后再版时能够从共识更新为指南，对PA下呼吸道感染的诊治发挥更大的作用。
参考文献（略）
作者：施毅；单位：解放军东部战区总医院呼吸与危重症医学科
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 施毅. 重视铜绿假单胞菌下呼吸道感染的诊治 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8) : 729-732. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220602-00481.