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目的：探讨社区获得性肺炎合并脓毒症患者的临床特征及死亡危险因素。
方法：回顾性分析了 2015 年 1 月—2021 年 10 月 入住中南大学湘雅三医院重症监护室的社区获得性肺炎合并脓毒症患者资料共 350 例，对其基本特征、实验室结果及治疗等进行分析。
结果：社区获得性肺炎合并脓毒症患者非幸存组白细胞绝对值、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值、炎症指标、肝肾功能、凝血功能、心肌酶学、乳酸、序贯性器官衰竭评估评分等指标均高于幸存组。Logistics 回归分析显示：呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、C 反应蛋白、D-二聚体、乳酸、肌酐、淋巴细胞百分比可能是社区获得性肺炎合并脓毒症患者28 d独立死亡危险因素。受试者操作特征曲线显示：将以上指标联合用来进行患者死亡危险的预测时，具有最佳敏感性、特异性和最大曲线下面积，优于单个变量预测的价值。
结论：社区获得性肺炎合并脓毒症非幸存组患者具有更为严重的炎症反应及器官功能损伤。呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、C 反应蛋白、D-二聚体、乳酸、肌酐、淋巴细胞百分比等指标是社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡独立危险因素，当其联合分析时具有更优的预测预后价值。
脓毒症是指由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍的一种综合征[1]，在重症监护室中发病率达 20% 以上，而病死率更是达 30%[2]，给家庭、社会带来了巨大的负担[3]。机体不同部位感染均可造成脓毒症的发生，以肺部感染多见[4-5]，多为社区获得性感染，病原菌则多以革兰阴性菌（G–菌）为主[6]。研究表明，脓毒症患者其炎症标志物，如 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞数目、中性粒细胞百分比等水平较健康人明显升高，并且已被证明随着其水平的升高，患者死亡风险也逐步增大[5, 7-8]；在器官功能损伤标志物上，如肌酐（serum creatinine，Scr）、乳酸（lactic acid，Lac）、D-二聚体等亦是如此[7]。尽管上述指标在一定程度上可以预测患者预后情况，但脓毒症患者病情复杂，存在个体差异，并且相关指标测量受多种因素影响，部分指标还存在难获得性或检测费用昂贵等缺点，故临床应用价值仍有待考量。并且，目前研究多针对脓毒症这一整体人群，社区获得性肺炎所致的脓毒症相关的研究较少，因此，本文对该类患者的临床特征以及死亡危险因素进行研究，以早期识别危险因素，进而改善预后，提高存活率。
一、资料与方法
1、临床资料
回顾性收集 2015 年 1 月 至2021 年 10 月 入住中南大学湘雅三医院重症监护室的社区获得性肺炎合并脓毒症患者资料，共 350 例。纳入标准：（1）符合 2021 年最新脓毒症诊断标准[1]；（2）符合社区获得性肺炎诊断标准[9]；排除标准：（1）入院前半年内曾使用或正在使用免疫调节剂；（2）患有血液系统疾病；患有自身免疫性疾病；存在慢性病毒感染（人类免疫缺陷病毒或乙型肝炎或丙型肝炎）；存在恶性肿瘤病史；（3）总入院时间小于 24 h；（4）临床资料缺失。
本研究为回顾性研究，未对患者进行干预，符合人体试验伦理学标准，得到中南大学湘雅三医院伦理委员会的批准（批件号：快 I21089）。
2、方法
1）一般资料、临床症状体征及评分的收集
收集患者的一般资料、临床症状体征及评分资料。包括姓名、性别、年龄、烟酒嗜好、基础疾病情况、28 d 存活情况、住院时间、体温、呼吸频率、平均动脉压、心率、血氧饱和度、是否有咳嗽咳痰、呼吸困难、腹泻腹痛等症状、意识状态以及序贯性器官衰竭评估评分[10]（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA评分）和快速序贯性器官功能衰竭评分[11]（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA评分）。
2）实验室检查资料及影像学资料的收集
收集患者的实验室检查资料及影像学资料，包括 PCT、CRP[12]、血常规、肝肾功能[12]［包括白蛋白（albumin，ALB）、球蛋白（globulin，GLB）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、直接胆红素（direct bilirubin，DBil）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、SCr、尿酸（uric acid，UA）］、凝血功能［包括 D-二聚体、血浆纤维蛋白原浓度]、心肌酶学［包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）、肌红蛋白（myoglobin，MB）］、心肌肌钙蛋白 I[13]（cardiac troponin I，cTnI）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、Lac[14]、病原学培养结果（血培养、肺泡灌洗液培养、痰培养、尿培养等）、住院期间胸部影像学检查资料等。
3）治疗情况的收集
收集患者住院过程中治疗情况，包括抗生素、糖皮质激素、免疫球蛋白、血管活性药物的使用情况以及呼吸支持治疗的情况。
4）研究流程
收集 2015 年 1 月—2021 年 10 月入住中南大学湘雅三医院重症监护室的患者资料，共 1498 例，根据社区获得性肺炎纳入标准进行筛选后纳入社区获得性肺炎患者 729 例。再根据脓毒症诊断标准及本研究排除标准进行筛选后，最终纳入社区获得性肺炎合并脓毒症患者共 350 例，根据其入院 28 d 时幸存与否分为幸存组 224 例和非幸存组 126 例，见图1。
图1：研究流程图
3、统计学方法
采用 SPSS 24.0 统计软件。对符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两样本直接采用两样本 t 检验；不符合正态分布的资料采用非参数检验，用中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示；计数资料以例（百分比，%）表示，组间比较采用 χ2 检验、Fisher 确切概率法或秩和检验。影响因素的分析用单因素和多因素 Logistics 回归模型，同时采用共线性分析排除存在共线性的指标；绘制各指标对预后评价的受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，比较ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）。使用 R 语言绘制预测社区获得性肺炎合并脓毒症患者 28 d死亡发生风险的列线图模型，进行内部验证，并且绘制校准曲线及 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评估列线图模型的准确度及校准度。P<0.05 为差异有统计学意义。
二、结果
1、基本特征
社区获得性肺炎合并脓毒症幸存组和非幸存组患者均以男性居多。两组在性别、 年龄、烟酒嗜好、基础疾病等一般特征上无明显差异。幸存组平均住院时间稍长于非幸存组。结果见表 1。
表1 社区获得性肺炎合并脓毒症 28 d 幸存和非幸存组一般情况比较［M（Q1，Q3）/例（%）］
–：无数据。采用 Fisher 确切概率法。
2、临床症状、体征及评分
社区获得性肺炎合并脓毒症非幸存组较幸存组具有更高的发热比例，并且非幸存组体温更高；另外其呼吸频率及心率也更快。在评分上，非幸存组其 SOFA 评分也高于幸存组；而其平均动脉压及血氧饱和度却更低，意识状态也更差，非幸存组有更多患者出现昏睡。寒战、咳嗽、咳痰、呼吸困难等这些临床症状不存在明显差异。结果见表 2。
表2 社区获得性肺炎合并脓毒症 28 d 幸存和非幸存组临床症状、体征及评分比较［例（%）/M（Q1，Q3）］
1 mm Hg=0.133 kPa。
3、实验室检查资料
两组白细胞绝对值、中性粒细胞百分比、中性粒细胞绝对值均高于正常范围，但非幸存组更高；非幸存组其 CRP 及 PCT 远高于幸存组，特别是 PCT，将近有 3 倍之差，而 CRP 也将近 2 倍之差。其他脏器功能损伤指标，如肝肾功能、心肌酶学、cTnI、BNP、D-二聚体以及 Lac 等指标，在非幸存组中也高于幸存组，在 CK、MB、BNP 及 D-二聚体等指标上，二者相差超过 2 倍。但是非幸存组其淋巴细胞百分比及数值、HB、PLT 以及 ALB 却低于幸存组，特别是淋巴细胞百分比差异明显。结果见表 3。
表3 社区获得性肺炎合并脓毒症 28 d 幸存和非幸存组实验室检查的比较［M（Q1，Q3）/（均数±标准差）］
4、病原学的比较
社区获得肺炎脓毒症非幸存组其细菌培养阳性率为 66.7%，高于幸存组；在两组中，其培养菌均以 G–菌为主，其中占比前 4 位依次是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌以及大肠埃希菌。在真菌中，占比较多的为白假丝酵母菌，但是其曲霉占比在两组之间差异更显著。结果见表 4。
表4 社区获得性肺炎合并脓毒症 28 d 幸存和非幸存组病原学比较［例（%）］
a血培养、痰培养、肺泡灌洗液培养等培养中任一阳性。
5、治疗
社区获得性肺炎合并脓毒症非幸存组相比于幸存组，具有更高的辅助通气比例，其糖皮质激素、免疫球蛋白以及血管活性药物使用率也更高，并且非幸存组其有创呼吸机使用率也高于幸存组。在使用抗感染药物药物上，几乎所有患者都使用了抗感染药物。结果见表5。
表5 社区获得性肺炎合并脓毒症 28 d 幸存和非幸存组治疗上的分析［例（%）］
6、死亡危险因素的 Logistics 回归分析
将幸存组和非幸存组存在明显差异的体征及实验室检查指标进行单因素 Logistics 回归分析，以寻找患者死亡危险因素，将其中有统计学意义的指标进行共线性分析，发现白细胞数值及中性粒细胞计数具有共线性，其方差膨胀因子分别为 33.357 和 35.078，均大于 10，且其容差度分别为 0.03 和 0.029，均接近于 0，故考虑二者存在共线性，为了减少其统计学误差，予以排除，进而将其他有统计学意义的指标纳入多因素 Logistics 回归分析以排除混杂因素干扰。结果显示：呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、CRP、D-二聚体、Lac、sCr、淋巴细胞百分比可能与患者 28 d 独立死亡危险因素。结果见表6、表7 及图2。
图2：社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的多因素 Logistics 回归分析图
表6 社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的单因素 Logistics 回归分析
表7 社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的多因素 Logistics 回归分析
7、社区获得性肺炎合并脓毒症死亡危险因素的评估价值
为了进一步了解上述指标对于脓毒症患者 28 d死亡风险的预测价值，予绘制 ROC 曲线，结果显示：呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、CRP、D-二聚体、Lac、sCr、淋巴细胞百分比等指标均可用来预测患者死亡风险，但将其联合用来进行患者死亡风险的预测时，具有最大的曲线下面积和最佳敏感性及特异性，优于单个变量预测的价值。结果见表8及图3。
图3：社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的 ROC 曲线图
表8 社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的 ROC 曲线分析
为了量化上述有意义指标，利用 R 语言绘制列线图模型，以获得不同预测指标相应的得分情况，将所有指标的得分相加后得到总分，将该分数换算为相应的预测数值，即为社区获得性肺炎合并脓毒症患者 28 d 死亡风险的概率，结果见图4。对该模型进行验证，首先采用 Bootstrap 自抽样法，一致性指数为 0.864，提示预测能力较为准确。同时绘制了列线图模型的校准曲线，结果表明该模型预测社区获得性脓毒症患者 28 d 预后不良发生风险与实际发生风险的一致性良好，见图5；Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示 χ2=3.567，P=0.168（P>0.05），表明具有较好校准度。
图4：社区获得性肺炎合并脓毒症患者死亡危险因素的列线图
图5：社区获得性肺炎列线图模型的验证
三、讨论
社区获得性肺炎是指患者在医院外因感染各种细菌、病毒、支原体等导致肺实质炎症[9]。当病情逐渐发展时，可出现器官功能障碍，严重时可导致脓毒症。由于其病死率高[2]，因此分析其临床特征及死亡危险因素对于改善患者预后尤为重要。
本研究按照社区获得性肺炎[9]及脓毒症[1]诊断标准纳入研究患者，首先通过对临床基线特征进行分析，发现入组患者多为高龄男性，有反复呼吸道感染病史，且近一半有吸烟嗜好，长期吸烟可能影响肺部生理功能[15]，进而更易出现肺部感染，导致脓毒症发生。本研究并未发现两组患者年龄及基础疾病存在显著差异，这与陈丽等[16]的研究结果一致，但刘环芹等[17]的研究却表示脓毒症患者年龄可以影响患者预后，并且可能呈正相关关系，本研究患者均来自重症监护室，纳入基线年龄偏大，均存在一定基础疾病，故两组间无明显统计学差异，因此该结论需要进一步通过扩大样本量及多中心研究证实。
通过对实验室结果分析，我们发现非幸存组 CRP 明显高于幸存组，而淋巴细胞百分比却明显降低，二者均为患者死亡危险因素。Tian 等[18]及黄朋等[19]均认为 CRP 为脓毒症患者死亡危险因素，与本研究结果一致，可能原因是 CRP 为机体急性期炎症因子，其水平升高与炎症感染程度成正比，故增加患者死亡风险。而淋巴细胞在机体免疫上发挥重要作用，张怡等[20]及李慧琳等[21]也证实淋巴细胞百分比在不同预后的脓毒症患者中存在差异，可能与其预后相关。淋巴细胞百分比可反映患者免疫状态[21]，当明显降低时，在一定程度上代表机体免疫功能受抑制，患者感染不受控制而增加病死率。
脓毒症可累及机体多器官功能[22]，本研究发现与幸存组比较，非幸存组肝肾功能、心肌酶、cTnI、BNP 等指标均升高，与前期研究一致[23-24]。脓毒症患者多出现急性肾功能衰竭[25]，sCr 代表肾功能损伤情况，我们证实了 sCr 是患者死亡危险因素之一。印度的一项研究同样证实 sCr 可能是脓毒症患者死亡的危险因素，当其>2.4 mg/dL尤甚，在本研究中发现当其>139.500 µmol/L（1.572 mg/dL）时即具有死亡预测价值，其敏感性更高[26]。同时，本研究还发现与幸存组比较，非幸存组患者 D-二聚体、Lac 更高，提示存在凝血功能和机体组织代谢的异常[27-28]，尹小燕等[29]的研究表明 D-二聚体可以单独用来评估脓毒症患者预后情况，其敏感性及特异性均较高。而 Lac 则反映机体组织灌注及代谢情况，众多研究证实其为脓毒症死亡独立危险因素[30-31]，本研究结果与之一致，可能原因是 Lac 升高提示组织灌注不足，可以影响血管通透性及血管壁结构[32]，加重器官功能损伤，增加死亡率。
社区获得性肺炎合并脓毒症多由感染所致，本研究中患者多为 G-菌感染，这与张晓慧等[33]研究结果一致。但在病原菌占比研究中，其结果显示大肠埃希菌为主，但本研究中却提示鲍曼不动杆菌最高，考虑其原因是本研究患者来源于重症监护室，其环境存在多种病原菌[34]，且患者多有呼吸机辅助呼吸及有创操作史，考虑院内感染可能，提示在临床工作中，医护人员应注意手卫生、器械消毒等，尽可能减少有创操作，从而减少院内感染发生。本研究中还发现部分患者存在真菌感染，以白假丝酵母菌为主，病原学标本多为痰液，故可能为上呼吸道定植菌群，同时本研究中脓毒症患者多数存在淋巴细胞百分比降低，多使用广谱抗生素及糖皮质激素，均可增加真菌感染几率[35]。
目前临床上针对脓毒症患者的治疗包括对因治疗和对症支持治疗[1, 36]。对症支持治疗包括辅助通气、糖皮质激素、免疫球蛋白以及血管活性药物的使用等。本研究表明，非幸存组在上述治疗的使用率上均高于存活组。严重社区获得性肺炎可出现呼吸衰竭，而脓毒症可以影响患者的呼吸功能[37]，导致呼吸衰竭加重，使用机械通气比例更高。脓毒症非幸存组患者出现循环障碍比例更高，甚至出现脓毒症休克，因此血管活性药物使用比例也升高。社区获得性肺炎合并脓毒症患者多存在免疫失衡[38]，其免疫失衡严重程度与其病情呈正相关[39]，而糖皮质激素和免疫球蛋白[40-42]能够调整患者免疫状态，改善患者预后，故在非幸存组中使用率更高。
通过多因素危险因素分析，我们发现社区获得性肺炎合并脓毒症患者呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、淋巴细胞百分比、CRP、D-二聚体、Lac、sCr 均是其死亡独立危险因素，ROC 曲线分析结果表明，当使用单一死亡独立危险因素预测脓毒症患者 28 d 死亡情况时，呼吸频率具有最大曲线下面积，但其特异性偏低；将上述指标联合时，可取得最大曲线下面积及最佳敏感性和特异性。基于上述多因素联合制作的列线图具有较好地预测患者 28 d 死亡情况的能力。
综上所述，社区获得性肺炎合并脓毒症非幸存组患者较幸存组具有更严重炎症反应及器官功能损伤。呼吸频率、心率、平均动脉压、血氧饱和度、CRP、D-二聚体、Lac、sCr、淋巴细胞百分比是患者 28 d 死亡与否的独立危险因素，当联合预测时，具有最高的敏感性和特异性，具有最佳预测价值，能帮助临床医生早期识别患者死亡的危险因素，从而提高患者存活率。但本研究也存在不足，为单中心回顾性研究，存在一定数据缺失及回忆、选择性偏倚，故期待在未来可通过多中心、大样本的研究，进一步探讨社区获得性肺炎合并脓毒症患者临床特征与死亡危险因素。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
引用本文：李彭, 谢丽华, 孙圣华, 刘纯. 社区获得性肺炎合并脓毒症患者临床特征及死亡危险因素分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(4): 260-268. doi: 10.7507/1671-6205.202204009
本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」
原链接戳：社区获得性肺炎合并脓毒症患者临床特征及死亡危险因素分析