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摘要
获得性肺静脉狭窄可由多种原因所致，目前在临床上并不少见。但临床医生对于此疾病的认识仍不够充分，且对于其可能的病因、诊断及治疗尚未见系统性论述。本文通过复习以往相关文献，对获得性肺静脉狭窄病因及诊疗进行阐述。
肺静脉狭窄（pulmonary venous stenosis，PVS）是一种比较少见的疾病。根据病因 PVS 可以分为先天性肺静脉狭窄（congenital pulmonary venous stenosis，CPVS）和获得性肺静脉狭窄（acquired pulmonary venous stenosis，APVS）。在新生儿和儿童中，以CPVS居多，是一种罕见的心血管系统畸形；而APVS 主要是完全性肺静脉畸形引流矫治术后的并发症，其治疗至今仍是临床上一个非常棘手的难题。在成年人中，CPVS十分罕见，自1987年射频消融术开始用于房颤的治疗并随之广泛应用于临床后，APVS作为术后最严重的并发症之一，日渐增多［1］。此外，其他APVS的病因还包括纤维素性纵隔炎、纵隔肿瘤、结节病等。本文旨在对APVS的发病机制、诊治现状进行分析，提高临床医生对此疾病的认识水平。
一、病因及发病机制
在成年人中，APVS最常见于房颤射频消融术后，在早期的文献中，发生率高达42%［2］，随着技术的进步，APVS发生率已降至1.3%~15.6%［3, 4, 5］。其APVS具体发病机制仍未明确，大部分学者［6, 7, 8］认为是严重的血管外膜周围炎症或胶原沉积及肺门肺静脉周围组织广泛纤维化而造成管腔狭窄甚至闭塞，这一观点在CT中得以证实。部分学者［9］认为新发血栓及内膜增生也参与了PVS的发生，Taylor等［7］在犬的PVS模型中观察到肺静脉内膜出现增生及在增厚的内膜组织中存在血栓的现象。
纤维素性纵隔炎是一种罕见的以纵隔内致密纤维组织增生为特点的良性疾病［10］ ，部分患者会导致PVS的发生。纤维素性纵隔炎的确切病因和发病机制尚不清楚，目前推测与感染性和非感染性原因相关。美国的许多患者居住在荚膜组织胞浆菌（H. capsulatum）流行区，这部分患者中的三分之一组织胞浆菌病血清学呈阳性。因此，美国的许多病例考虑与荚膜组织胞浆菌感染有关［10, 11］ 。在我国，一半的纤维素性纵隔炎病例既往有结核病史或结核菌感染T细胞斑点试验（T‐SPOT）提示阳性，故中国的病例考虑主要病因与结核有关［12］ 。非感染性的病因包括结节病、自身免疫病（如IgG 4相关疾病）等。纵隔内进行性增生的浸润性纤维组织取代了正常的纵隔组织并包裹纵隔和肺门，从而压迫纵隔结构如气管、食管、肺血管等［13］ ，当累及肺静脉时，导致PVS。Chazova等［14］ 认为长期的纤维素性纵隔炎不仅压迫肺静脉，且造成了肺静脉的重构，二者共同导致了PVS。
原发性肺恶性肿瘤侵犯肺静脉是APVS比较常见的病因之一，尤其是在非小细胞肺癌的患者中最常出现，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌［15］ ，在Mosely和Dickson［16］ 的报道中，侵犯肺静脉的发生率高达88%。另外也有肺部原发性肉瘤侵犯肺静脉的文献报道［17, 18］ 。肺静脉的管壁较薄且肺循环相较于全身循环压力更低，致使肺静脉更易遭受恶性肿瘤的侵犯［15，19］ 。肺部转移性恶性肿瘤侵犯肺静脉相对较少，包括转移性绒毛膜癌［20］ 、宫颈癌［21］ 以及转移性软骨肉瘤的相关报道［22, 23］ 。
Takayasu动脉炎多侵犯大动脉，其所致静脉受累少有报道。Sharma等［24］ 报道过一例Takayasu动脉炎所致APVS的病例，推测其病理生理过程与动脉受累相似即内膜增厚、炎性浸润伴外膜周围硬化形成。
其他成人APVS的病因还包括手术并发症（如心脏外科手术、肺移植等）、良性炎症过程的浸润和压迫等。
二、临床表现
APVS患者的临床表现无特异性，严重程度不等。受PVS的程度、受累肺静脉的数量、潜在的心肺基础疾病、发病到就诊的时间和肺静脉分支的代偿情况等多方面因素的影响。
房颤消融术后所致APVS，在只存在中度及以下狭窄或只累及单支肺静脉的患者中，通常是无症状的；狭窄严重的患者多表现为进行性活动后呼吸困难，部分患者可出现咯血、胸痛、持续性咳嗽以及流感样症状如乏力、低热、肌肉酸痛等［3，25, 26, 27］。
纤维素性纵隔炎的症状、体征与重要的纵隔结构被增生的组织压迫有关。其中压迫肺静脉的患者可表现为进行性或劳力性呼吸困难以及咯血，部分可表现为肺梗死，顽固性胸腔积液，长期肺静脉闭塞还可导致继发性肺动脉高压和肺心病——这是纤维素性纵隔炎患者死亡的最重要原因之一，尤其是双侧病变的患者［10, 11，28, 29, 30, 31, 32］。
恶性肿瘤所致APVS中，除存在PVS相关症状外；也可表现为全身相应器官动脉栓塞的症状（如短暂性脑缺血发作、脑卒中等），这些可能是由于癌栓或癌栓伴血栓形成引起。恶性肿瘤还可通过肺静脉延伸至左心房，尤其是上肺静脉［33, 34, 35］，使流经二尖瓣的血流受阻，从而出现类似左心房黏液瘤的临床表现［23，36, 37］。
三、辅助检查
PVS主要通过影像学进行诊断，包括X线胸片、超声心动图、CT肺血管造影（computed tomography pulmonary angiogram，CTPA）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、肺通气灌注扫描、肺血管造影等。
1、X线胸片：PVS患者X线胸片可正常，也可出现由肺静脉回流受阻引起的肺静脉高压征象，如间质性肺水肿（小叶间隔线、肺纹理增粗）、胸腔积液、局灶性肺水肿（局灶型的磨玻璃影）。随着压力的进一步升高，出现肺泡性肺水肿——以双肺门区为主的边缘模糊的大片实变病灶，即蝶翼征。部分患者还可有肺不张。当肺静脉闭塞导致肺梗死时，可出现均匀的楔形阴影［11，38, 39］。
2、超声心动图：Huang等［40］的一项前瞻性研究证明，经胸超声心动图可以清晰地显示和准确识别每条肺静脉的确切部位，出现以下征象可考虑PVS［41, 42］：（1）在心动周期或呼吸周期中，正常的肺静脉三相波血流频谱消失，呈现为单相回心血流频谱。（2）某一段肺静脉回流消失。（3）肺静脉最大血流速度>1.2 m/s，对于此数值仍有争议，部分文献使用1.5 m/s［43］或1.6 m/s［44］。
由于超声心动图的视野即「回声窗」有限，对左心房口预期位置周围的肺静脉结构的评估可能会受到影响。此外，超声技术可能无法检测到更远端相关血管的异常，且结果的判读与操作者的经验相关［45］。
3、CTPA：Kim等［46］证明了CTPA轴向图像和三维重建图像都可以出色地描绘异常肺静脉结构，具有接近100%的统计相似检测率，在CTPA上PVS的征象可分为三类：外在压迫（图1、2，如房颤射频消融术后、纤维素性纵隔炎）、内在增生（如心脏外科术后）、浸润侵入（如肿瘤所致PVS）。
图1，2：CTPA房颤消融术后左上肺静脉狭窄的轴位图（图1，红色箭头）及三维重建图像（图2，红色箭头）
CTPA的缺点是需要使用碘造影剂。另外因造影剂在肺内循环后肺静脉显影欠佳，CTPA有可能高估狭窄的严重程度［47］。
4、MRI：MRI可以通过磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）分析肺静脉的解剖结构；通过MR相位对比成像（MR phase contrast imaging）评估肺血管的血流动力学即血流通过血管的速度和压力梯度，二者结合共同诊断PVS［48, 49］。由于肺静脉解剖结构的可变性，在 MRA 中检测主肺静脉的侧支狭窄相对困难。故节段性 PVS（尤其是舌部肺静脉）只能根据节段性灌注缺损来诊断。MR灌注成像（MR perfusion imaging）检测肺灌注减少的敏感性可达95.2%［48］。
MRI可用于肾功能不全的患者，但是价格较高及检查所需时间较长。禁忌证包括装有起搏器或除颤器者，幽闭恐惧症及其他无法合作者［50］。
5、肺通气灌注显像：1998年Robbins等［51］报道了第一例由肺静脉狭窄所致的肺通气灌注显像不匹配的病例。随后，这一发现在多篇文献中得以证实［3，47，52］。但PVS所致通气-灌注不匹配的病理生理机制尚未完全明确。Baranowski和Saliba［47］发现一般当患侧肺叶血流灌注量低于20%或患侧整个肺的灌注量低于25%时，才会出现由PVS引起的症状。因此在无法明确患者症状是否由于PVS所致时，肺灌注显像是确定患者症状与PVS之间相关性的重要工具［47］。
6、肺血管造影：仍然是诊断PVS的「金标准」，但肺血管造影不能准确判断血管狭窄的原因，因此需要与其他影像学方法相结合。Qureshi等［53］通过使用血管造影发现许多被CTPA诊断为闭塞的血管是开放的，故建议对所有疑诊PVS的患者行肺血管造影以明确诊断及判断狭窄程度，以决定进一步的治疗干预。
四、PVS的筛查及诊断策略
导管消融术后严重PVS多在术后1~3个月时出现症状［25］。据文献报道导管消融术后3个月时CT提示正常的患者，在6和12个月的随访研究中没有发生PVS［5］。故应对所有行房颤消融术的患者在术后3个月时进行随访，若期间出现活动后呼吸困难、咳嗽、咯血等症状时应考虑可能出现了APVS，需进一步完善超声心动图、CT肺血管造影等检查协助诊断。对于未行导管消融术的患者，若影像学出现纵隔异常增宽、胸腔积液和肺动脉高压等征象，或恶性肿瘤的患者出现动脉栓塞的相应症状，应警惕APVS。
五、PVS严重程度评价
并不是所有的APVS均会产生症状，也不是所有的均需治疗干预。影像学提示轻度至中度PVS很少导致相应的肺灌注减少或出现临床症状［47］，在这部分患者中重要的是评估PVS导致患者出现症状的可能性。对于已经出现症状但影像学提示狭窄程度较轻的患者，在进行有创评估或治疗前应寻找是否存在导致该症状的其他潜在病因。而对于影像学提示重度狭窄的患者，应尽早进行治疗干预，缓解症状并改善血流动力学。故在临床实践中，根据客观的影像学对PVS严重程度进行评价十分重要。在目前的文献报道中，对于PVS程度的评价方法仍未统一。
在房颤射频消融术后APVS的研究中，大多数学者通过CTPA评估四条主肺静脉（左上肺静脉、左下肺静脉、右上肺静脉、右下肺静脉）的狭窄程度，根据其中最严重的一条肺静脉的情况，将PVS的严重程度分为三类：轻度狭窄（<50%）、中度狭窄（50%~70%）、重度狭窄（>70%）［3，54］。另外结合肺灌注显像结果，在狭窄程度接近70%的患者中，相应的肺灌注明显减少，而在狭窄程度<50%的患者中未发现明显的肺灌注异常，狭窄程度50%~70%的患者没有或仅有轻微的灌注异常［5］。此种评价方法，具有简便及准确性较高的优势，故得到了广泛的应用，但这种评价方式未将病变的静脉数量考虑在内，而研究表明病变肺静脉的数量与是否出现症状存在较高的相关性［3，5，8］。
Di Biase等［8］通过CTPA得到累积狭窄指数（CSI），即CSI=单侧静脉狭窄百分比总和/同侧静脉总数（通常为两个），研究表明患者的症状与CSI相关。此种评价方式，将病变血管数目考虑在内，但将肺部血管分为左右两侧，未作为整体进行评价，且未在更大样本量的研究中进行验证。
Tokutake等［55］通过比较射频消融前后CTPA，测量从肺静脉开口致远端15 mm处或每条肺静脉的分叉处以远5 mm处的平面区域肺静脉的面积，来计算术后4条肺静脉各自狭窄的程度=（1-术后面积/术前面积）×100%，并进一步定义轻度狭窄（25%~50%）、中度狭窄（50%~75%）、重度狭窄（>75%）。此种评价方式通过获得术前、术后的肺静脉口径面积的差值来评价PVS程度，考虑了患者之间肺静脉口径基线的差别，但对于其他病因所致的APVS无法适用，且同样未将病变血管数目纳入评价方式内。
在心脏外科手术后APVS的研究中，Kalfa等［56］以超声心动图为主，测量肺静脉和心房交界处的压力梯度来评估肺静脉的狭窄程度。轻度狭窄（2~4 mmHg）、中度狭窄（5~7 mmHg）、重度狭窄（>7 mmHg）。联合多种影像学，从无狭窄至重度狭窄给每条肺静脉赋值依次赋0~4分，若累及双侧肺静脉额外增加2分，共18分。此方法主要适用于心脏外科手术后预测再狭窄的可能性，对于其他病因所致的APVS是否适用，仍需进一步研究。
六、治疗及预后
治疗原则：根据狭窄程度不同及所引起的症状，决定是否需要对病变静脉的进行扩张。PVS的治疗手段主要通过介入干预，包括球囊扩张、支架植入、切割球囊。
在成人患者中，使用球囊扩张可以快速改善血流动力学、减轻患者的症状，获得较好的短期效果［57, 58］。Saad等［3］以狭窄程度>70%作为介入干预的指征，但研究表明介入后再狭窄的发生率仍高达为40%~46%［59, 60］。
植入支架较单纯使用球囊扩张可明显减少再狭窄的发生，从而获得较好的中期效果［61, 62, 63］。支架大小的选择是影响再狭窄发生的重要因素［63］。文献建议使用直径10~12 mm的支架，若使用较小直径的支架很难维持持久的扩张效果［26，64］，而大于10~12 mm的支架可能会导致血管夹层的发生［25，63］。对于最佳的支架直径，目前仍有争议［57，65］。
与其他原因导致肺血管狭窄的疾病相比，纤维素性纵隔炎所致肺血管狭窄介入治疗并发症的发生率较高，Albers等［58］报道的发生率为26%，主要为血管损伤所致的咯血。这与其独特的血管病理生理过程有关，即纵隔内致密的纤维组织浸润血管、与血管壁粘连，导致血管壁僵硬、易破裂；同时，纵隔增生性纤维组织致密伴钙化，可能导致介入治疗过程中血管损伤、支架移位、支架膨胀不良等［66］。
对于支架置入术后抗凝治疗的临床经验较少，尚无确定的最佳方案。部分学者建议，根据植入支架的直径大小决定华法林的抗凝时间，接受较大直径支架置入的患者（≥1 cm）通常使用华法林治疗至少12个月，接受较小支架置入（<1 cm）的患者，由于再次狭窄的风险更高，建议终生使用华法林抗凝治疗。但研究表明即使术后规律使用抗凝药物治疗，仍无法有效减少再狭窄的发生。无症状的未行介入治疗的房颤患者，建议长期抗凝治疗以预防静脉血栓形成［1］。对于纤维素性纵隔炎引起APVS的患者，目前是否应该常规进行抗凝治疗，仍有争议。Seferian等［67］认为由于肺部血管受到了来自外部不同程度的压迫并引起血流动力学异常，血栓风险增高，故无论是否植入支架均建议进行抗凝治疗。对于既往有咯血史的患者，应在抗凝治疗前评估收益/风险比。
综上所述，由于临床医生对APVS的认识存在不足，且其起病隐匿，临床表现缺乏特异性，加之在影像学上易与慢性血栓栓塞性疾病混淆，因此该病的漏诊、误诊率居高不下。故在临床工作中应仔细回顾病史，识别APVS的病因，重视影像学和血液学检查（包括D-二聚体）的鉴别价值，进行全面评估后最终做出诊断。在治疗方面，尽管介入治疗可有效改善患者症状及血流动力学，但术后再狭窄及并发症的发生率较高［68］，介入治疗指征不够明确，介入治疗后的抗凝方案缺少循证医学证据等一系列与治疗相关的临床问题亟待解决。此外，由于介入治疗肺血管狭窄在我国仍处于起步阶段，目前尚缺少治疗后有效的长期随访方案，今后应进一步开展大规模多中心研究，以期尽早达到APVS早诊、早治、规范化随访的目标。
参考文献（略）
作者：张雪飞 杨苏乔 黄强 杨媛华；单位：首都医科大学附属北京朝阳医院-北京市呼吸疾病研究所 呼吸与危重症医学科；首都医科大学附属北京朝阳医院介入医学科
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 张雪飞, 杨苏乔, 黄强, 等. 获得性肺静脉狭窄的诊治进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8) : 835-840. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220330-00261.