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前言
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）的出现是肿瘤治疗领域的一大里程碑，其为肿瘤患者带来了更长的生存获益以及更好的安全性。但ICIs独有的免疫相关性不良反应（immune-related adverse events, irAEs），特别是严重irAEs，为ICIs的应用带来了一定的阻碍。免疫检查点抑制剂相关性肺炎（Checkpoint inhibitor–related pneumonitis， CIP）在不良反应导致的死亡患者中排第一位，是最常见的严重irAEs，在临床试验中其发生率为3-5%，然而在真实世界中其发生率更高（达9.5-19.0%）。
根据各大指南介绍，目前CIP的治疗原则较为粗糙与大部分irAEs无异，诊断上分为1到5级，治疗上主要依赖于糖皮质激素的应用，必要时可考虑增加其他免疫抑制剂和对症支持治疗。随着我们对CIP的深入了解发现，尽管大部分患者可从激素获益，但激素使用的合适时机、剂量、使用时长，激素长时间使用的潜在不良反应风险以及合并其他问题时激素以外的合并治疗等问题都亟待解决，也说明CIP患者需要更精准的个体化治疗。因此，我们在临床分级诊疗的基础上，率先在国际上提出临床分型和分期，这将更加有利于CIP的个体化精准治疗。
CIP的临床分型
前期我们基于一项多中心共纳入55例CIP的分析，根据临床因素不同提出CIP的临床分型可分为：单纯型（pure type, PT）、诱导型（induced type, IT）和混合型（mixed type, MT）。其中，单纯型定义为特发性的CIP，无明确病因，伴或者不伴自身免疫性疾病，只需要激素和免疫抑制剂的治疗；诱导型定义为有明确诱因的CIP，如放疗诱发、各种微生物如真菌、巨细胞病毒或EBV再激活并产生特异性抗原、导致特异性免疫细胞活化，进而导致CIP，而且没有证据表明存在病毒或放疗造成的器官损害；混合型定义为合并各种感染性肺炎（病毒、真菌、细菌等其他生物体）、或肿瘤进展（包括假进展或超进展）或放射性肺炎的CIP。
基于以上分型及其临床特征，我们可以为CIP患者提供个体化诊疗。单纯型CIP严重程度较轻，疗效较好，再挑战成功率较高，建议糖皮质激素治疗，必要时可加用免疫抑制剂。诱导型CIP建议除激素治疗外加用针对病因的的治疗，如抗病毒治疗、抗真菌治疗等，但用药时间明显短于相应微生物相关性肺炎。混合型CIP建议除激素治疗外加用针对合并症的规范化治疗，如抗感染治疗、抗肿瘤治疗等。
CIP的临床分期
目前大部分研究及指南仅根据CIP的严重等级进行治疗建议，但极少有研究关注CIP纵向的发生发展过程，因此如何提高CIP的全程管理依旧是一个需要解决的问题。因此我们通过一项多中心回顾性分析对56名CIP患者不同时期的临床特征（包括临床表现、影像学特征、病理学特征及实验室检查）进行了综合性分析，并提出了CIP的临床分期：急性、亚急性和慢性期；同时也尝试基于这一潜在的临床分期为CIP的个体化管理提出进一步的建议。
研究结果
各分期的临床特征
CIP急性期中位时间为确诊至确诊后第5周，在此期间更多CIP患者有常见的如咳嗽、气促、咳白痰等症状，且严重程度或发作频率更高，PS评分更差；亚急性期位于诊断CIP后第5~13周，其临床表现及一般体力情况较急性期缓解；慢性期则位于诊断CIP 13周以后，此时大部分患者症状缓解，所有患者处于PS 0~2分的状态，CIP分级降为1-2级。
各分期的影像学特征
在51例影像可评估CIP患者中，94.1%的患者表现为磨玻璃影和/或斑片影，其中14.6%的患者伴有支气管充气征；其余常见影像学表现还包括条索影、实变影、弥漫性结节病变等。尽管表现各异，但在共14名至少有2个时相CT图像用于观察变化的患者中我们发现，各阶段之间的变化主要为病灶吸收，其主要影像学特征没有明显的变化，但在3名患者中观察到纤维化改变相关特征（如牵引性支气管扩张）的增加。从急性期到慢性期CIP影像学典型变化如下图。
各时期的病理学特征
通过对15例CIP病理切片（急性期8例，亚急性期6例，慢性期1例）观察及免疫组化染色提示：急性期主要表现为纤维性肺炎，特征为肺泡腔内纤维蛋白渗出；亚急性期抓哟表现为机化性肺炎，特征为机化灶的广泛形成；慢性期标本中正常肺结构损坏严重，表现为肺组织纤维化伴血管增厚和闭塞。除此以外，其他病理表现如肺泡上皮增生、肺泡间隔增厚、淋巴细胞浸润等程度均随着疾病进展而逐渐加重。
各时期的血液指标特点
3个分期的白细胞介素（IL）-6、IL-10、hsCRP、血小板计数（platelet count, PLT）和血小板与淋巴细胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）的数值显示出统计学上的显著差异。其中，IL-6，IL-10和hsCRP的数值随着时间的推移而下降；对于PLT和PLR，亚急性期的数值则明显低于其他阶段。
总结
根据对CIP的时间、临床特征、放射学特征、组织学特征和实验室指标的综合分析，CIP的发生发展可以分为3个阶段：急性、亚急性和慢性期（总结如下表）。
根据从炎症到炎症消退甚至纤维化改变的特点出发，可以尝试设计出针对CIP不同阶段的个性化管理。
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作者：杨伊琳、邓海怡、林心情、周承志（广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心）
专家介绍
周承志
主任医师，博士生导师；广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸五区（肿瘤一区）主任，呼吸与危重症学科副主任，肿瘤中心主任助理。在国际上率先提出「重症肺癌」的概念，并提出了「癌肺同治」「PS评分具有可逆性和波动性」「抗肿瘤药物升降级」的肺癌全程管理理念。中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长；中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员；中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委；中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员。