病例回顾

入院情况

患者18岁起逐渐出现咳嗽、活动后气短，胸部CT可见双肺弥漫网格影，呈进行性加重，后期可见牵拉性支扩及胸膜下蜂窝影。

患者既往6岁左右逐渐出现双手、双足指甲及趾甲脱落，全身皮肤色素沉着；双眼流泪，外院考虑为泪小管阻塞，手术治疗后复发。否认吸烟饮酒史，家族史无殊。

生命体征平稳； 全身皮肤褐色色素沉着，双指/趾甲缺如，舌面可见白斑； 双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少许爆裂音。

辅助检查：PLT 86×10⁹/L，余血常规、肝肾功、凝血大致正常；炎症指标、免疫指标阴性。

进一步诊疗

肺功能：FEV1 1.82L(44.3%), FVC 1.84L(38.3%), FEV1/FVC 98.6%，TLC 3.28L(51%), DLCO% 47.4%；提示限制性通气功能障碍伴弥散功能减低。

骨髓涂片：大致正常。骨髓活检病理：骨髓造血组织比例略降低，造血组织中红系比例略增高，巨核细胞可见。

外周血单个核细胞端粒长度测定：端粒长度缩短，位于同年龄人群30%百分位。

外周血全外显子测序：PARN基因第22外显子存在杂合错义突变（临床意义不明）。

治疗与转归

根据患者典型皮肤黏膜三联征、肺纤维化、鼻泪管阻塞可临床诊断先天性角化不良，外周血单个核细胞端粒缩短和全外显子测序结果支持该诊断。患者拒绝试用达那唑治疗及肺移植，2年后因呼吸衰竭去世。

最终诊断

先天性角化不良、肺纤维化

讨论

先天性角化不良 （dyskeratosis congenita，DC）是一种少见的遗传性疾病，是各种端粒维持基因突变所致的短端粒综合征的一种。可引起DC的端粒维持基因包括TERC、TERT、PARN、RTEL1、DKC1、NHP2、TINF2、CTC1等，具有常染色体显性遗传或隐性遗传或性染色体隐性遗传多种遗传模式。

先天性角化不良患者除了皮肤粘膜异常，可有多系统受累表现如骨髓衰竭、肺纤维化、肝硬化、恶性肿瘤等。北京协和医院呼吸与危重症医学科王平医师针对先天性角化不良相关的肺纤维化进行了文献检索及系统综述，结果如下：

临床特点

在国内外文献报道的27例患者中（含本例患者），男性占72.2%；仅50%的病例存在阳性家族史。诊断先天性角化不良的中位年龄为20岁（1~65），出现肺纤维化的中位年龄为32岁（8~65），其中40岁以后出现肺纤维化（晚发肺纤维化）的病例占40.7%（11/27）。

16.7%的病例没有典型指（趾）甲发育不良、口腔粘膜白斑、皮肤网状色素沉着三联征的表现，或仅有其中一种表现；晚发肺纤维化患者发生骨髓衰竭年龄和仅有正常至轻度血小板减少症的频率显著高于早发肺纤维化患者。具有 TERC/TERT 变异的 DC 患者出现肺纤维化年龄和骨髓衰竭年龄显着高于具有 TINF2 变异或 DKC1/NHP2 变异的患者。

在胸部CT网格影的分布特点方面，48%为下肺为著，28%为上/中肺为著，24%为弥漫分布；48%的病例可见牵拉性支扩，44%的病例可见蜂窝影，20%的病例可见囊状影。只有约50%患者符合寻常型间质性肺炎（UIP）或可能UIP影像模式。

共11例病例获得了肺病理诊断，其中6例为UIP型，1例为probable UIP型，1例为possible UIP型，3例为非UIP型。

诊断

其中19例患者接受了端粒维持基因的检测，发现6例TINF2基因突变、5例TERC/TERT基因突变、4例DKC1突变、2例PARN突变、1例RTEL1突变及1例NHP2突变。

治疗与预后

尚无明确有效的治疗手段，部分研究表明雄激素治疗可能延缓端粒缩短的速度。

在未接受肺移植的先天性角化不良相关肺纤维化患者中，中位生存时间为2年。

具有 TERT/TERC/RTEL1/PARN 变异的患者比具有 TINF2 变异或 DKC1/NHP2 变异体的患者具有显着更好的无移植生存期。

接受外科肺活检的患者的无移植生存率明显低于未接受肺活检的患者。接受免疫抑制治疗的患者生存率低于未接受免疫抑制治疗的患者。

小结

先天性角化不良虽然是引起肺纤维化的少见遗传性疾病，但约一半患者可无家族史，可能于中年起病，血液系统异常亦不显著，少部分无典型皮肤黏膜三联征，因此对于病因不明的肺纤维化患者应提高对先天性角化不良的识别和认识，注意寻找皮肤黏膜表现线索，及时进行端粒长度检测和端粒维持基因检测，以避免不必要且可能有害的肺活检和免疫抑制治疗。

先天性角化不良尚无明确有效治疗手段，个案报道雄激素治疗可能有效，合并肺纤维化的患者常需要进行肺移植治疗。

参考文献：Wang P, Xu ZJ. Pulmonary fibrosis in dyskeratosis congenita: a case report with a PRISMA-compliant systematic review. BMC Pulm Med (2021) 21:279.

作者：王平；文字整理：陈茹萱；栏目负责：陈茹萱；编辑：魏予希；主编：王孟昭

本文转载自订阅号「协和呼吸」

原链接戳：蹊跷的肺纤维化（下）| 病例拾萃[38]·协和呼吸

本文完

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