分享
引言
1例无明显呼吸系统症状的中年女性，查体发现双肺多发结节，随诊时结节增大，穿刺病理及PET-CT均提示炎症，抗感染及抗炎治疗疾病进展，石蜡切片病原微生物宏基因组测序查见细菌及真菌，调整抗感染治疗疾病仍持续进展。患者治疗约半年时间终于确诊……她的诊疗过程如何？我们从中学到哪些经验及教训？
中年不吸烟女性，无明显呼吸系统症状，双肺多发病变，穿刺病理及PET-CT均提示炎症，抗感染及抗炎效果差，是何原因？
患者房某某是一名56岁中年女性，从事专业技术相关职业。因「发现肺结节6月余」于2021年7月6日入住我科。
现病史：患者入院前6月余（2021-01-04）于我院查体发现双肺结节（大者长径约0.9cm），定期复查。
2021年6月30日，患者复查胸部CT，示结节较前明显增大（大者长径1.8cm）：
入院时，患者无咳嗽咳痰，晨起轻微憋气，偶有心慌，无其它不适。饮食睡眠可，大小便正常，体重无增减。
既往史：「高血压病」20余年，收缩压最高达170mmHg，规律口服「厄贝沙坦」1片qd治疗，血压控制在130/80mmHg左右。「窦性心动过速」病史多年，口服「倍他乐克缓释片」11.875mg qd。「焦虑症」病史10余年，口服「普罗西汀」20mg qd。「桥本甲状腺炎」病史10余年，未治疗。「慢性萎缩性胃炎」病史5年余。「高脂血症」2年余。有「甲硝唑」过敏史。
个人史：否认粉尘、工业毒物及放射性物质接触史，否认吸烟饮酒史。
月经婚育史：13岁（5-6天）/（28-30天）54岁。适龄结婚，未育，配偶体健。
家族史：否认家族性遗传病史。
体格检查：T36.1℃，P87次/分，R22次/分，BP139/86mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大，口唇无紫绀。胸廓对称，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率87次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音正常。双下肢无水肿，病理征（-）。
初步诊断
1.肺结节性质待查
肺癌？
肺炎？
2.高血压病（2级 中危）
3.慢性胃炎
4.焦虑症
5.桥本甲状腺炎
6.高脂血症
诊疗方案
入院后完善相关辅助检查：（2022年7月7日）
肿瘤相关：肿瘤系列：PRO-GRP78.15pg/ml，余正常。
感染相关：血常规、血沉、CRP、隐球菌荚膜多糖抗原、G试验、GM试验未见异常。
其它：体液免疫、T-SPOT、风湿系列、ANCA、NT-proBNP、sACE、凝血未见异常。
完善胸部增强CT：
排除禁忌后行CT引导下经皮肺穿刺活检术（图4），术后病理示：（左肺穿刺）送检为坏死组织伴出血，局灶查见少量慢性炎细胞成分，请结合临床（图5）。
入院后，患者青霉素及头孢唑林皮试阳性，给予左氧氟沙星0.6g ivdrip qd+阿米卡星0.4g ivdrip qd（7月7日到7月12日）2021年7月12日复查胸部CT示：双肺结节较前变化不明显（图6）。
患者病理提示炎症，抗感染治疗效果欠佳，团队考虑可能存在以下方面原因：
1、病原体未覆盖：加强抗球菌治疗，2021-07-13抗感染方案调整为替考拉宁 0.4 q12h（3天后减量为0.4 qd），联合左氧氟沙星0.6 qd（07-19停药，换为莫西沙星400mg po qd），疗程9天。
2、科室讨论认为可能存在肺炎机化，2021-07-15起加用泼尼松15mg qd。2021-07-22复查胸部CT示：双肺多发结节较前变化不明显（图7）。
患者抗感染及激素治疗效果欠佳，考虑肿瘤不能除外，2021-07-23行PET-CT示：双肺多发结节轻中度摄取FDG，大者位于左肺上叶尖后段、肺窗径线约2.4*2.2cm，SUVmax 1.8。结合穿刺病理，倾向性提示为良性病变可能性大（图8）。
患者无胸闷憋喘、咳嗽咳痰等不适，2021-07-26出院，出院后口服阿奇霉素0.5g qd*7天。
出院后患者就诊于上海市肺科医院，病理会诊：（左肺穿刺）坏死组织伴纤维组织增生及少量炎细胞浸润，特染未见特异性病原体感染证据，请结合临床。免疫组化：CK（上皮细胞+），Vimentin（间质细胞+），LCA（淋巴细胞+），CD68（组织细胞+），ERG（-），TTF-1（-），CK（-）。特殊染色：PAS（-），六氨银（-），网染（-），抗酸（-）。
2021年8月2日，患者石蜡切片PMseq-DNA局灶感染病原微生物高通量基因检测示检出嗜肺军团菌，序列数52635；皮疽诺卡菌，序列数50；杂色曲霉，序列数27；热带念珠菌，序列数9。病毒、结核杆菌、支原体、衣原体、立克次体均未检出（图9）。2021年8月日6日行抗嗜肺军团菌抗体IgM阴性（图10）。
石蜡切片PMseq-DNA局灶感染病原微生物高通量基因检测示检出嗜肺军团菌，复查CT双肺多发不规则结节影……此时可判定确诊吗？
2021年8月25日患者复查CT：双肺多发不规则结节影，大者位于肺尖，长径约2.4cm（较2021-07-22增大）（图11）。
门诊给予克拉霉素缓释片 500mg qd治疗*12天。2021年10月13日，患者复查胸部CT示：双肺可见团片状高密度影，较前进展，左肺为著，较大者约3.2*2.8cm，可见分叶及毛刺，密度欠均匀，肺门及纵隔淋巴结未见肿大，未见胸腔积液（图12）。
为进一步确诊，患者2021年10月22日于上海肺科再次行肺穿刺活检术，病理示：CK（+），TTF-1（SPT24）（-），NapsinA（-），P40（+），CK5/6（+），Vimentin（-），ZEB1（-），SMA（-），Desmin（-），CD68（-），Ki-67（5%+），Syn（-），NUT（-），EBER（+）。（右上叶）细胞块包埋：结合HE及免疫组化结果考虑淋巴上皮癌（图13）。
患者诊断肺淋巴上皮癌（cTxNxM1a，ⅣA期），2021年11月16日起排除禁忌后，于我院化疗科行吉西他滨1.6g d1，d5+顺铂40mg d2-4+帕博利珠单抗200mg d1方案治疗6周期，疗效评估PR（图14），胃肠道反应CTCAE1级。6周期后给予帕博利珠单抗200mg d1方案维持治疗。
答案水落水出，肺LELC是罕见非小细胞肺癌，约占所有非小细胞肺癌的0.7%，与吸烟不相关……治疗方面可为今后提供何依据？
淋巴上皮样癌（Lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一种起源于鼻咽以外的恶性上皮细胞未分化癌[1]，最常累及鼻咽，通常与EB病毒感染相关[2]。也有报道LELC可累及肺、乳腺、唾液腺及女性生殖系统[3-5]。
肺LELC是一种罕见的非小细胞肺癌，约占所有非小细胞肺癌的0.7%，与吸烟不相关[6]。肺LELC临床表现缺乏特异性，有研究报道约47%患者以咳嗽为首发症状[7]，20%-35%无症状[8]，也可有咳痰、痰血、胸痛等表现。多数报道肺LELC影像学多表现为外周孤立肿块或结节影，多发生于下叶，靠近膈肌，双肺同时发生少见，边界清，有分叶，增强CT多成均匀强化，肿瘤较大时可呈不均匀强化，钙化罕见，多数有淋巴结受累[9-13]。而我国一项研究纳入41例肺LELC患者，61.3%影像学表现呈中心型[9]。目前，肺LELC仍依赖于组织病理和免疫组织化学诊断。组织学上，典型的肺LELC类似于未分化鼻咽癌中的哑型泡状核细胞癌。镜下，肿瘤细胞呈巢状或不规则簇状排列。癌细胞核呈圆形、卵圆形或细长，异型性明显，基质内可见大量浆细胞或成熟淋巴细胞，纤维组织增生明显[14, 15]。
肺LELC早期手术切除是可以治愈的，晚期患者可采用放化疗。但由于发病率低，对于晚期肺LELC尚无化疗相关专家共识，目前常用化疗方案为顺铂或卡铂联合5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛或吉西他滨[16]，我国一项单中心研究显示单用化疗PFS为7.9个月[17]。肺LELC大多数EGFR和ALK基因突变阴性，有小样本病例研究示11例LELC患者中仅有1例EGFR突变，0例EML4-ALK突变[18, 19]。而我国一项纳入36例肺LELC患者的回顾性研究表明，其EGFR突变阳性率仅为2.7%[20]。而63.3%-75.8%肺 LELC肿瘤细胞PD-L1阳性[21, 22]，为免疫治疗的使用提供了理论依据。有报道称纳武单抗对其有效[23, 24]。
我科收治的这一例患者为56岁不吸烟女性，无明显临床症状，双肺多发病变，与典型肺LELC影像学表现不符。我科经皮肺穿刺病理示炎症，外院病理会诊及PET-CT均提示良性病变。石蜡切片查见细菌及真菌，EBV未查见，更对本例患者的诊治造成一定误导。根据病原体检测调整抗感染药物治疗后疾病仍进展，使我们对石蜡切片感染病原微生物高通量基因检测的结果产生质疑。我国宏基因组高通量测序技术应用于感染性疾病病原学检测专家共识关于标本采集方面仅对新鲜组织、血液、脓液、痰、粪便及正常无菌体液进行了说明，未提及石蜡切片等其它标本，因此石蜡切片的病原微生物宏基因组测序的准确性尚待进一步明确。
我科接诊的这一例患者通过二次活检确诊肺LELC，应用化疗联合免疫治疗，达到PR，目前应用帕博利珠单抗维持治疗，为今后肺LELC的治疗提供了依据。
参考文献
1.Dinniwell R, Hanna WM, Mashhour M, Saad RSCzarnota GJ, Lymphoepithelioma-like carcinoma of the breast: a diagnostic and therapeutic challenge. Curr Oncol, 2012. 19(3): p. e177-83.
2.Castro CY, Ostrowski ML, Barrios R, et al., Relationship between Epstein-Barr virus and lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of 6 cases and review of the literature. Hum Pathol, 2001. 32(8): p. 863-72.
3.Ambrosio MR, Mastrogiulio MG, Barone A, et al., Lymphoepithelial-like carcinoma of the parotid gland: a case report and a brief review of the western literature. Diagn Pathol, 2013. 8: p. 115.
4.Ambrosio MR, Rocca BJ, Onorati M, et al., Lymphoepithelioma-like carcinoma of the ovary. Int J Surg Pathol, 2011. 19(4): p. 514-7.
5.Ambrosio MR, Rocca BJ, Mourmouras V, et al., Lymphoepithelioma-like carcinoma of the endometrium. Pathologica, 2010. 102(2): p. 57-61.
6.Liang Y, Wang L, Zhu Y, et al., Primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma: fifty-two patients with long-term follow-up. Cancer, 2012. 118(19): p. 4748-58.
7.Ho JC, Wong MPLam WK, Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Respirology, 2006. 11(5): p. 539-45.
8.Mo Y, Shen J, Zhang Y, et al., Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: distinct computed tomography features and associated clinical outcomes. J Thorac Imaging, 2014. 29(4): p. 246-51.
9.Ma H, Wu Y, Lin Y, Cai Q, Ma GLiang Y, Computed tomography characteristics of primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma in 41 patients. Eur J Radiol, 2013. 82(8): p. 1343-6.
10.Bao JF, Wei XH, Jiang XQRadiology DO, CT Features of Primary Pulmonary Lymphoepithelioma-like Carcinoma:Report of 14 Cases and Literature Review. Chinese Journal of Ct & Mri, 2016.
11.Huang CJ, Chan KY, Lee MY, et al., Computed tomography characteristics of primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. Br J Radiol, 2007. 80(958): p. 803-6.
12.Hoxworth JM, Hanks DK, Araoz PA, et al., Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung: radiologic features of an uncommon primary pulmonary neoplasm. AJR Am J Roentgenol, 2006. 186(5): p. 1294-9.
13.Ye L, Luo D, Li H, et al., A Clinical Analysis and Literature Review of Six Cases with Primary Pulmonary Lymphoepithelioma-Like Carcinoma. Comput Math Methods Med, 2022. 2022: p. 1086697.
14.Han AJ, Xiong MZong YS, Association of Epstein-Barr virus with lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung in southern China. Am J Clin Pathol, 2000. 114(2): p. 220-6.
15.Chan JK, Hui PK, Tsang WY, et al., Primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. A clinicopathologic study of 11 cases. Cancer, 1995. 76(3): p. 413-22.
16.Lin CY, Chen YJ, Hsieh MH, Wang CWFang YF, Advanced primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma: clinical manifestations, treatment, and outcome. J Thorac Dis, 2017. 9(1): p. 123-128.
17.Fu Y, Zheng Y, Wang PP, Chen YYDing ZY, Pulmonary Lymphoepithelioma-Like Carcinoma Treated with Immunotherapy or Chemotherapy: A Single Institute Experience. Onco Targets Ther, 2021. 14: p. 1073-1081.
18.Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al., Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res, 2006. 12(5): p. 1647-53.
19.Wong DW, Leung EL, So KK, et al., The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer, 2009. 115(8): p. 1723-33.
20.Sha Z, Wei Y, Gao T, et al., Clinical observation of pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. J Thorac Dis, 2021. 13(10): p. 5683-5690.
21.Chang YL, Yang CY, Lin MW, Wu CTYang PC, PD-L1 is highly expressed in lung lymphoepithelioma-like carcinoma: A potential rationale for immunotherapy. Lung Cancer, 2015. 88(3): p. 254-9.
22.Fang W, Hong S, Chen N, et al., PD-L1 is remarkably over-expressed in EBV-associated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma and related to poor disease-free survival. Oncotarget, 2015. 6(32): p. 33019-32.
23.Kumar V, Dave V, Harris JHuang Y, Response of advanced stage recurrent lymphoepithelioma-like carcinoma to nivolumab. Immunotherapy, 2017. 9(12): p. 955-961.
24.Darrason M, Martin A, Soussan M, et al., Immunotherapy for LELC: Case Report and a Focused Review. Clin Lung Cancer, 2019. 20(3): p. e393-e401.
专家介绍
王俊飞
医学博士，山东大学齐鲁医院呼吸与危重症医学科 住院医师。
李玉
山东大学齐鲁医院呼吸与危重医学科，主任医师，博士生导师；内科中心副主任；山东省抗癌协会常务理事；山东省抗癌协会中西医分会主任委员；山东省医药教育协会肺癌专业委员会名誉主委；山东省医师协会呼吸分会副主任委员；山东省医师协会呼吸介入分会副主任委员；山东省医学会呼吸分会副主任委员；山东省中西医结合协会呼吸分会副主任委员；山东省抗痨协会呼吸分会副主任委员。