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目的：探讨年轻非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床病理特征及预后。
方法：纳入 2008 年至 2014 年华西医院收治的原发性 NSCLC 患者 5320 例。根据年龄分为年轻组（≤45 岁）、中青年组（46～60 岁）、中老年组（61～75 岁）和老年组（≥76 岁）。对比分析不同年龄组患者的临床病理特征及总体生存期（OS）。
结果：年龄≤45 岁的年轻 NSCLC 患者占 NSCLC 病例总数的 12.1%。不同年龄组患者中，年轻组患者女性、非吸烟者及肺腺癌的比例最高（均 P<0.001），分别为 49.9%、65.9% 及 74.0%；年轻组患者Ⅲ/Ⅳ期肿瘤的比例为 84.3%，仅次于老年组患者（87.9%），差异有统计学意义（P<0.001）。年轻组患者更多地接受手术（30.5%）和化疗（38.9%），获得与其他三组患者相当的 OS，差异无统计学意义（均 P>0.05）。
结论：发生于年轻人群的 NSCLC 并不少见。年轻 NSCLC 患者具有独特的临床病理特征，即倾向于女性、非吸烟者及肺腺癌患者，以Ⅲ/Ⅳ期肿瘤为主。年轻 NSCLC 患者可选择积极的治疗方式，如手术和化疗，以获得较好的预后。
肺癌是目前我国及全世界范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，严重危害人类健康和生命[1]。肺癌主要发生于中老年人群，年轻肺癌患者相对较少[2-4]。然而，流行病学资料显示，近年来肺癌的发病呈现出年轻化的趋势，且在女性中更为突出[4-6]。年轻肺癌患者已逐渐成为一个不可忽视的疾病群体。已有研究表明，在多种恶性肿瘤中，年轻患者表现出独特的临床病理特征，且预后与老年患者不同[7-13]。Kataoka 等[13]对比分析了<35 岁、35～50 岁及>50 岁乳腺癌患者的临床病理特征及预后，发现年轻患者（<35 岁）的乳腺癌更具侵袭性，Ⅲ/Ⅳ期肿瘤、ERBB2 阳性及雌激素受体阴性患者的比例更高；且预后更差，无疾病进展期和 OS 均较其他年龄组患者短。顾磊[12]对比分析了年轻（≤35 岁）与老年（≥65 岁）结直肠癌患者的临床病理特征及预后，发现年轻患者的结直肠癌恶性程度更高，Ⅳ期肿瘤更多；且预后更差，总体 3 年生存率更低。
然而，目前我国尚缺乏对比分析不同年龄组非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的临床病理特征及预后的大样本队列研究。本研究纳入 2008 年至 2014 年四川大学华西医院收治的原发性 NSCLC 患者 5320 例，对比分析不同年龄组患者的临床病理表现、诊断方式、治疗方式及总体生存期（overall survival，OS），探讨年轻 NSCLC 患者的临床病理特征及预后，以期总结我国年轻 NSCLC 患者的临床病理特征及预后，指导临床。
一、资料与方法
临床资料
本研究纳入 2008 年 1 月至 2014 年 12 月四川大学华西医院收治的原发性 NSCLC 患者。目前，国内外的研究对于年轻肺癌患者的年龄界限尚无统一定义，有 35 岁、40 岁、45 岁及 50 岁[14-18]。本研究将诊断时年龄≤45 岁的患者定义为年轻患者。根据年龄，将患者分为 4 组：① 年轻组（≤45 岁），② 中青年组（46～60 岁），③ 中老年组（61～75 岁），④ 老年组（≥76 岁）。
纳入标准：① 经组织学或细胞学病理诊断为 NSCLC；② 初诊患者。排除标准：① 转移性 NSCLC；② NSCLC 复发；③ 临床病理资料不完整。
方法
1、临床病理资料收集
通过四川大学华西医院电子病历系统收集患者的临床病理信息，包括人口学特征（年龄、性别、吸烟史、恶性肿瘤家族史）、病理类型、首次确诊时的肿瘤–淋巴结–转移（tumor-node-metastasis，TNM）分期、诊断方式及治疗方式。病理分型依据 WHO 肺肿瘤分类标准，将原发性 NSCLC 分为肺腺癌、肺鳞癌和其他类型 NSCLC（腺鳞癌、大细胞癌等）[19]。肿瘤分期参照美国癌症联合委员会的 TNM 分期标准[20]。治疗方式包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗及姑息性治疗。
2、预后随访
通过查阅电子病历系统或电话对患者进行预后随访。随访起于确诊为 NSCLC 的日期，止于 2014 年 12 月 31 日或死亡日期。最终获得 1 141 例患者的生存数据。失访原因主要为未按时复诊、电话号码变更或家庭地址变更等。
3、统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计软件。计数资料采用例数（百分比）表示，通过 χ2 检验进行组间比较。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，通过 Log-rank 检验比较各组患者的 OS。进行双端检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
二、结果
患者的临床病理特征
本研究共纳入原发性 NSCLC 患者 5 320 例。患者的诊断时年龄范围为 15～94 岁，平均年龄（59.5±11.5）岁。其中，男 3 445 例（64.8%），女 1 875 例（35.2%），男女比例为 1∶0.5。有吸烟史者 2 734 例（51.4%），无吸烟史者 2 586 例（48.6%）。有恶性肿瘤家族史者 762 例（14.3%），其中有肺癌家族史 234 例（4.4%）。病理类型以腺癌为主，3 365 例，占 63.3%；鳞癌 1 576 例（29.6%）；其他类型 NSCLC 379 例（7.1%）。73.1%（3 891/5320）的患者初诊时即为Ⅲ/Ⅳ期，仅 20.2%（1 073/5 320）的患者初诊时为Ⅰ/Ⅱ期，356 例（6.7%）未能获得分期。
年轻 NSCLC 的发病情况
NSCLC 患者的诊断时年龄最常分布于 56～60 岁（18.9%，1007/5320）和 61～65 岁（18.0%，960/5320）两个年龄段；最少见于 30 岁以下（1.0%，53/5320）和 31～35 岁（1.2%，65/5320）两个年龄段（图 1）。45 岁以下的年轻患者占总病例数的 12.1%（645/5320）。21.7%（1157/5320）的患者年龄在 50 岁以下。32.5%（1732/5320）的患者在 55 岁以下。
图1 NSCLC 患者的年龄分布
2008 年至 2014 年我院病理诊断为 NSCLC 的 45 岁以下年轻患者共 645 例。每年 45 岁以下年轻 NSCLC 病例数占该年病例总数的比例分别为 2008 年 11.9%（19/159），2009 年 12.2%（101/826），2010 年 10.8%（101/937），2011 年 11.3%（107/950），2012 年 11.1%（60/539），2013 年 13.7%（63/459），2014 年 13.4%（194/1450）。2008 年至 2014 年间，年轻 NSCLC 的占比波动于 10.8%～13.7%（图 2）。
图2 2008 至 2014 年期间年轻 NSCLC 患者的比例
不同年龄组 NSCLC 患者的临床病理特征比较
年轻组（≤45 岁）有 645 例，占 12.1%，平均年龄（39.2±5.4）岁；中青年组（46～60 岁）有 2094 例，占 39.4%，平均年龄（54.3±4.4）岁；中老年组（61～75 岁）有 2194 例，占 41.2%，平均年龄（66.9±4.2）岁；老年组（≥76 岁）有 387 例，占 7.3%，平均年龄（79.8±3.2）岁。
四组患者的性别构成比不同（P<0.001）；年龄越低，女性的比例越大。年轻组患者中女性最多，占 49.9%（322/645）。四组患者中无吸烟史者的比例不同（P<0.001）；年龄越低，非吸烟者的比例越大。年轻组患者中非吸烟者最多，占 65.9%（425/645）。四组患者中有恶性肿瘤家族史的比例不同（P<0.001）。中青年组及年轻组患者中最高，分别为 18.9%（396/2094）和 14.3%（92/645），老年组患者中最低（3.6%，14/387）。结果见表 1 和图 3。
表1 不同年龄组 NSCLC 患者的临床病理特征［例（%）］
图3 不同年龄组 NSCLC 患者的临床病理特征
a. 女性；b. 非吸烟者；c. 肺腺癌；d. Ⅲ+Ⅳ期肿瘤
病理类型方面，四组患者均以肺腺癌为最常见类型；且年龄越低，肺腺癌的比例越大（P<0.001）。年轻组患者中肺腺癌的占比高达 74.0%（477/645）。四组患者的 TNM 分期构成比不同（P<0.001）。Ⅲ/Ⅳ期肿瘤的比例在老年组患者最高，为 87.9%（340/387）；在中青年组患者最低（69.3%；1452/2094）。年轻组患者中Ⅲ/Ⅳ期肿瘤的比例为 84.3%（544/645）。结果见表 1 和图 3。
不同年龄组 NSCLC 患者的治疗选择及预后比较
5320 例 NSCLC 患者中，治疗方式的比例从高至低依次为姑息治疗（32.0%，1700/5320）、化疗（30.5%，1625/5320）、手术（29.1%，1550/5320）、放疗（6.5%，347/5320）及分子靶向治疗（4.5%，242/5320）。
除放疗（P=0.144）以外，四组患者接受手术、化疗、分子靶向治疗及姑息治疗的比例均不同（均P<0.001）。中青年组及年轻组患者接受手术的比例最高，分别为 32.9%（689/2094）和 30.5%（197/645）；老年组患者比例最低，为 11.4%（44/387）。年轻组及中青年组患者接受化疗的比例最高，分别为 38.9%（251/645）和 32.7%（685/2094）；老年组患者比例最低，为 15.5%（60/387）。老年组患者接受分子靶向治疗的比例最高，为 8.3%（32/387）；中青年组患者最低，为 3.3%（70/2094）。老年组患者接受姑息治疗的比例最高，为 8.3%（32/387）；中青年组患者最低，为 3.3%（70/2094）。结果见表 2。
表2 不同年龄组 NSCLC 患者的治疗方式［例（%）］
本研究最终获得 1141 例患者的总体生存信息。其中，年轻组（≤45 岁）105 例，中青年组（46～60 岁）455 例，中老年组（61～75 岁）522 例，老年组（≥76 岁）59 例。随访时间范围为 2～78 个月，平均随访时间为（20.1±14.6）个月。
年轻组患者的中位 OS 为（36.0±3.5）个月，中青年组患者为（41.0±1.4）个月，中老年组患者为（36.0±1.4）个月，老年组患者为（46.0±6.5）个月，四组比较无统计学差异（P=0.297；图 4）。进一步比较年轻组患者与其他三组患者 OS 的差异，发现年轻组与中青年组（P=0.816）、年轻组与中老年组（P=0.608）、年轻组与老年组（P=0.642）组间比较，差异均无统计学意义。
图4 不同年龄组 NSCLC 患者的生存曲线
三、讨论
年龄增长是肺癌等恶性肿瘤发生的主要危险因素之一。本研究回顾性分析 2008 年至 2014 年四川大学华西医院收治的原发性 NSCLC 患者 5320 例，发现 NSCLC 的中位确诊时年龄为 60 岁，高达 12.1% 的患者诊断时年龄在 45 岁以下。彭艳梅等[21]对 2005 年至 2014 年北京中日友好医院收治的 4114 例原发性肺癌进行分析，发现 45 岁以下的肺癌患者占 6.83%。然而，美国《SEER Cancer Statistics Review 1975-2015》数据显示，肺癌的中位诊断时年龄为 70 岁，仅 1.2% 的患者诊断时年龄低于 45 岁[2]。可见，相对于美国，我国发生于 45 岁以下人群的年轻肺癌并不少见。
本研究进一步分析了不同年龄组 NSCLC 患者的临床病理特征，发现相对于其他年龄组患者，≤45 岁的年轻 NSCLC 患者中女性和无吸烟史患者的比例均最高，分别为 49.9% 和 65.9%。目前，国内外的肺癌筛查指南均主要基于年龄和吸烟史来定义肺癌高危人群。美国预防工作服务小组定义高危人群为年龄在 55～80 岁，每年吸 30 包以上（如已戒烟，戒烟时间 15 年以内）[22]。2018 年版《中国肺癌低剂量螺旋 CT 筛查指南》定义高危人群为年龄 50～74 岁，每年吸烟 20 包（如已戒烟，戒烟时间不超过 5 年）[23]。然而，本研究中，45 岁以下 NSCLC 患者在全部 NSCLC 中的比例高达 12.1%，且以非吸烟者多见（65.9%）。另一项来自中国的回顾性研究显示，420 例 ≤45 岁肺癌患者中，非吸烟者占 27.6%[18]。可见，依据目前国内外的肺癌筛查高危人群标准，可能会导致较多发生于年轻、非吸烟者的肺癌漏诊，需重视对这部分人群的筛查及早期诊断。有研究采用低剂量螺旋 CT 在非吸烟人群中进行肺癌筛查，结果在 12176 位非吸烟者中发现了 55 例肺癌，占 0.45%，提示低剂量螺旋 CT 在非吸烟者肺癌筛查中具有重要意义[24]。因此，是否应该将肺癌高危人群的年龄界限提前至 45 岁，以及扩大对非吸烟人群的筛查，值得进一步研究与探讨。
本研究中，虽然年轻组患者Ⅲ/Ⅳ期肿瘤比例很高（84.3%），仅次于 ≥76 岁老年患者（87.9%），但是年轻组患者更多地接受积极的治疗方式，包括手术（30.5%）和化疗（38.9%），最终可获得与其他年龄组患者相当的 OS。与之一致的是，Xia 等[25]对比分析了 ≤45 岁与>45 岁肺癌患者的预后，发现两组患者的中位 OS 分别为 34 个月与 36 个月，差异无统计学意义（P=0.635）。Arnold 等[26]对比分析了 ≤46 岁与 ≥47 岁 NSCLC 患者的治疗方式及预后，发现对于Ⅰ期 NSCLC，接受手术治疗的年轻患者多于老年患者（64% 比 55%，P<0.0001）；对于Ⅰ～Ⅳ每个分期的 NSCLC，年轻患者的 5 年总体生存率均高于老年患者（均 P<0.0001）。Rich 等[27]对比分析了不同年龄组 NSCLC 患者的治疗方式及预后，发现 ≤39 岁 NSCLC 患者比 70～79 岁患者均更多地接受行手术（比值比=1.66）和化疗（比值比=3.96）；且年轻患者的预后比老年患者好（危险比=0.43）。总的来说，相对于老年患者，年轻 NSCLC 患者由于全身基础情况较好，更多地接受积极的治疗，可获得较好的预后。
综上，年轻 NSCLC 患者具有独特的临床病理特征，即倾向于女性、非吸烟者及肺腺癌患者，以Ⅲ/Ⅳ期肿瘤为主。年轻 NSCLC 患者可选择积极的治疗方式，如手术和化疗，以获得较好的预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
参考文献略。
本文转载自订阅号「中国呼吸与危重监护杂志」
原链接戳：年轻非小细胞肺癌的临床病理特征及预后研究
引用本文：罗汶鑫, 胡丹婧, 李为民. 年轻非小细胞肺癌的临床病理特征及预后研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(5): 483-488. doi: 10.7507/1671-6205.201904049