摘要：阿司匹林加重呼吸系统疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）包含哮喘、鼻息肉和非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）过敏这三大特征。近年来，随着对AERD临床特征认识的提高及评估手段的改进，将有效改变AERD被忽视、漏诊的现象，这也将为AERD的精准治疗提供重要依据。

关键词：阿司匹林加重呼吸系统疾病，鼻息肉，哮喘，非甾体抗炎药

阿司匹林加重呼吸系统疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）由Fernand Widal于1922年首次在医学文献中进行描述。作为慢性呼吸系统疾病，其具有以下三个特征：1）哮喘；2）慢性鼻窦炎伴鼻息肉；3）对阿司匹林及其他非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）过敏，故曾称为Samter三联征。9.7%的鼻息肉患者，7.2%的哮喘患者以及14.9%的重症哮喘患者受到来自AERD的影响，但由于人们对该病的认识不足，其发病率常被低估以及延误诊断。过去10年，多种新的治疗方法应用于2型气道疾病，这为AERD提供了更多的治疗选择。本文将对AERD的鼻部及肺部情况的最新临床评估进行简要综述。

1、AERD的临床特点

1）AERD患者鼻息肉的特点

90%以上的鼻息肉患者可出现嗅觉减退或丧失，且哮喘患者出现嗅觉减退通常提示合并鼻息肉（80%阳性预测值），因此，嗅觉检查是呼吸科门诊筛查鼻息肉及潜在AERD病例的重要工具[1]。相比阿司匹林耐受的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，AERD患者存在更为严重的嗅觉障碍，且其接受鼻内窥镜手术后嗅觉改善亦更不显著。最近研究发现，70%以上ARED患者的生活质量受到至少中度程度的负面影响，其中嗅觉丧失对AERD患者生活质量降低最为严重，其次是如鼻塞、流脓涕等其他慢性鼻部症状[2]。

鼻窦Lund-Mackay高评分值与AERD显著正相关，这提示鼻窦影像学表现越严重，患者发生AERD的可能性越大。AERD患者较非AERD患者会更早接受鼻窦手术以及更早出现鼻息肉复发，而且AERD患者5年内需行鼻窦修正手术的概率是非AERD患者的5倍[3]。此外，AERD患者既往通常有多次鼻窦手术或药物治疗史，且该病好发于女性。因此，已有学者提出，对于广泛的鼻窦病变、鼻息肉首次手术时年龄较小、女性、鼻息肉早期复发和需要鼻窦修正手术或有多次鼻窦手术史的患者，应考虑存在潜在AERD[4]。

2）AERD患者哮喘的特点

Morales DR等[5]发现，与NSAIDs耐受的哮喘患者相比，AERD患者发生难控性哮喘的风险增加2倍，重症哮喘及哮喘发作风险增加60%，急诊就诊次数增加80%，住院风险增加40%。此外，AERD哮喘患者的肺功能通常更差，亦更易发生气道阻塞及气管插管风险。

AERD患者通常在成年期发生哮喘，平均年龄为30岁。大部分AERD患者需通过口服糖皮质激素来缓解病情，但目前尚缺乏预测其结局及治疗反应的生物标志物和临床标准[6]。

3）阿司匹林过敏

阿司匹林过敏作为非IgE介导的免疫反应，不经历免疫致敏阶段，因此，AERD患者通常能快速对阿司匹林及其他NSAIDs起过敏反应，平均反应时间为61分钟，主要由上、下呼吸道症状所组成，但有时也会被胃肠道及皮肤表现所掩盖[7]。

近年来，发现不少低剂量的环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制药物对AERD患者而言相对安全，但COX-2抑制药物高剂量使用则有可能会对COX-1产生抑制，进而激发AERD患者的过敏反应[8]。

除了以上AERD三大临床特征以外，AERD患者还可出现嗜酸粒细胞性食管炎，支气管扩张，冠状动脉痉挛和白三烯相关皮疹。

2、AERD患者的临床评估

全面的临床病史询问对AERD诊断至关重要。从病史中通常需明确如下情况：（1）成人起病哮喘（短效支气管扩张剂和吸入性皮质激素有助缓解咳嗽、喘鸣及呼吸困难或既往哮喘病史）；（2）双侧鼻息肉（嗅觉减退，流涕，鼻塞，既往鼻窦手术史或鼻息肉切除史）；（3）摄入阿司匹林或其他NSAIDs后至少1次呼吸道症状急性发作。但有时也需要评估鼻部及肺部情况，以密切观察AERD的严重性及进展。

1）AERD患者鼻部症状和体征的临床评估

AERD患者鼻腔症状的严重程度可使用视觉模拟量表进行简单评估。鼻腔鼻窦结局测试22（Sino-Nasal Outcome Test，SNOT-22）量表作为慢性鼻窦炎病情评估最为合适的工具之一，亦适用于AERD患者。有研究报道，与非AERD的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者相比，AERD患者的疾病特异性生活质量更低[9]。此外，嗅觉测试在AERD患者干预研究中也特别重要。

鼻内镜检查是确认鼻息肉存在并评估其分级的重要手段。在各种内镜鼻息肉评分系统中，目前广泛采用由Lildholdt 等提出的系统。影像学检查对于AERD患者的鼻息肉评估是非必要的，但对于术前鼻息肉病变范围评估、既往手术史患者以及解剖变异判断具有重要价值。

鼻息肉手术切除标本行组织病理学检查，应观察鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润情况，如每高倍视野下嗜酸性粒细胞数量＞55个，提示术后鼻息肉易复发。有学者发现，与非AERD患者的鼻息肉组织相比，AERD患者鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润水平显著增高，且每高倍视野下嗜酸性粒细胞数量常大于100个[10] 。

2）AERD患者哮喘严重程度的临床评估

AERD作为哮喘的独特内在型，针对大众人群的哮喘评估和严重程度分级同时适用于AERD。然而，利用组胺、乙酰甲胆碱或甘露醇激发的支气管高反应性评估通常是非必需的，除非哮喘病史不典型。此外，AERD患者通常表现为T2炎症性生物标志物升高，例如外周血嗜酸性粒细胞数量≥300个/ml，呼出NO分数≥25/10亿，这些均体现了潜在的嗜酸性粒细胞表型[11]。

3）阿司匹林超敏反应评估

评估阿司匹林超敏反应的标准方法是激发试验，将患者暴露于阿司匹林浓度变化的密切监控环境中，给予经口、经鼻或吸入的阿司匹林后，观察过敏反应表现和肺功能指标，尤其是第一秒用力呼气量（Forced expiratory volume in 1 second，FEV-1）指标的变化，但如接受白三烯调节剂、奥马珠单抗或处于术后早期阶段，有可能降低患者对NSAIDs的反应性[12]。

4）其他过敏测试

有研究报道，AERD患者变应原皮肤点刺试验阳性率为66%[13]。鉴于AERD患者有鼻炎及哮喘表现，故针对常见变应原（花粉、尘螨、真菌孢子及动物毛屑）皮肤点刺试验或血特异性IgE检测也应作为常规检测项目。

临床上，AERD患者常被漏诊，以致他们未能接受合适的治疗。AERD的评估和治疗涉及多个学科，如呼吸科、耳鼻咽喉科及变态反应科，他们可通过肺功能检查、呼出NO、鼻内镜检查、鼻窦影像检查及阿司匹林激发试验作出AERD诊断。

参考文献 

[1]Stanton AE, McGarry GW, Carter R, Bucknall CE. Spectrum of nasal disease in an asthma clinic: when is an ENT opinion indicated? J Laryngol Otol 2009;123:613-8.

[2]Ta V, White AA. Survey-defined patient experiences with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:711-8.

[3]Hopkins C, Lund V. Does time from previous surgery predict subsequent treatment failure in chronic rhinosinusitis with nasal polyps? Rhinology 2021;59:277-83.

[4]Haque R, White AA, Jackson DJ, Hopkin C. Clinical evaluation and diagnosis of aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2021;148:283-91.

[5]Morales DR, Guthrie B, Lipworth BJ, Jackson C, Donnan PT, Santiago VH. NSAID-exacerbated respiratory disease: a meta-analysis evaluating prevalence, mean provocative dose of aspirin and increased asthma morbidity. Allergy 2015;70:828-35.

[6]Bergmark RW, Palumbo M, Rahman S, Maurer R, Dominas C, Roditi R, et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease: association between patient-reported sinus and asthma morbidity. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:1604-11.

[7]DeGregorio GA, Singer J, Cahill KN, Laidlaw T. A 1-day, 90-minute aspirin challenge and desensitization protocol in aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol Pract 2019;7:1174-80.

[8]Bavbek S, Celik G, Ozer F, Mungan D, Misirligil Z. Safety of selective COX-2 inhibitors in aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients: comparison of nimesulide, meloxicam, and rofecoxib. J Asthma 2004;41:67-75.

[9]Schneider S, Campion NJ, Villazala-Merino S, Liu DT, Bartosik T, Landegger LD, et al. Associations between the quality of life and nasal polyp size in patients suffering from chronic rhinosinusitis without nasal polyps, with nasal polyps or aspirin-exacerbated respiratory disease. J Clin Med 2020;9:925.

[10]McHugh T, Snidvongs K, Xie M, Banglawala S, Sommer D. High tissue eosinophilia as a marker to predict recurrence for eosinophilic chronic rhinosinusitis: a systematic review and meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2018;8:1421-9.

[11]Stevens WW, Peters AT, Hirsch AG, Nordberg CM, Schwartz BS, Mercer DG, et al. Clinical characteristics of patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps, asthma, and aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:1061-70.e3.

[12]Macy E, Bernstein JA, Castells MC, Gawchik SM, Lee TH, Settipane RA, et al. Aspirin challenge and desensitization for aspirin-exacerbated respiratory disease: a practice paper. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:172-4.

[13]Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. The natural history and clinical characteristics of aspirin-exacerbated respiratory disease. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:474-8.

作者介绍

滕尧树

医学博士，硕士生导师，副主任医师，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院耳鼻咽喉科副主任。2015毕业于复旦大学，曾赴新加坡国立大学（NUS）从事博士后研究。现任浙江省医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会青年委员会副主任委员、中国中西医结合耳鼻咽喉专业委员会变态反应专家委员会委员、中华临床免疫和变态反应杂志青年编委。入选杭州市“131”中青年人才第三层次（资助）、杭州市“医坛新秀”。主要从事气道变应性疾病的基础与临床研究。主持及参与国家级和省市级课题12项，在国内外学术期刊发表论文30余篇。

作者：王馨鹿，陈肯，陆越悦，滕尧树

本文转载自订阅号「中华临床免疫和变态反应杂志」（ID：Allergist_China）

原链接戳：阿司匹林加重呼吸系统疾病的最新临床评估

本文完

责编：Jerry