摘要

本文通过回顾慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）全球倡议（GOLD）关于吸入糖皮质激素（ICS）的推荐意见演变，通过分析慢阻肺异质性的本质，梳理其表型的特点，试图明确ICS在GOLD中推荐强度变化的内在原因，探讨ICS在稳定期慢阻肺中的实际应用价值，分析基于气道炎症性质评价进一步优化慢阻肺诊疗的可能方向。

从2001年至今，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）已经走过20个年头，其对慢阻肺的诊疗产生了深远影响，一方面明确了慢阻肺的诊断标准，提高了慢阻肺诊疗的可操作性和标准化，另一方面通过基于对慢阻肺的临床研究，不断优化慢阻肺的治疗方案，以期获得更好的临床疗效。

回顾GOLD的演变情况，我们发现对吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）的推荐强度有明显的变化。通过梳理慢阻肺的异质性、慢阻肺异质性对ICS治疗效果的影响、ICS在稳定期慢阻肺中实际应用的分析与展望，我们试图明确ICS推荐强度变化的原因，并分析慢阻肺诊断和治疗进一步优化的可能方向。

一、慢阻肺的异质性

1989年，Snider首次提出慢阻肺「表型」的概念，通过韦恩图的形式介绍了慢阻肺经典的3个子集：慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿和支气管哮喘（简称哮喘）［1］。这一概念被纳入1995年美国胸科学会慢阻肺指南［2］，并广为接受。随着对慢阻肺认识和研究的深入，为了更好地指导临床医生制定治疗方案和开展临床研究，Han等在2010年对「表型」做了更为详细的定义：描述慢阻肺个体之间差异的单一或组合疾病属性，用来区分预后不同（症状、急性加重、治疗反应、疾病进展或死亡）的患者人群［3］。基于临床表现、影像学、生理学及气道炎症等的表型逐渐出现，见表1［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12］。

举例如下，（1）临床表型：为期3年的NOVELTY［13］研究纳入了11 243例受试者，哮喘、哮喘-慢阻肺重叠和慢阻肺患者分别为5 940（52.8%）例、1 396（12.4%）例和3 907（34.8%）例。（2）影像学表型：Han等［14］对慢阻肺Gene研究中的122例受试者进行了基于CT的肺气肿百分比和支气管壁厚度评估，确定了频繁急性加重的影像学表型：支气管壁厚度每增加1 mm，年急性加重率增加1.84倍；肺气肿百分比≥35%的患者中，肺气肿百分比每增加5%，年急性加重率增加1.18倍。（3）生理学表型：经典的Fletcher-Peto曲线解释了慢阻肺发病的生理学原因：与健康受试者的肺功能达顶峰后呈自然缓慢下降相比，吸烟易感人群的肺功能呈现加速下降，导致慢阻肺发病［15］。此外，Agusti和Faner［16］提出了3种与慢阻肺发病相关的肺功能演变轨迹，分别为：①儿童期较低、成年期正常下降，低于正常，②儿童期较低、青春期加速升高、成年期加速下降，③儿童期较高，成年期加速下降。（4）气道炎症表型：Kume等［17］进行的前瞻性研究纳入了203例稳定期慢阻肺患者（1期 38例，2期 97例，3期 68例）定性/定量检测痰液嗜酸性粒细胞和气道高反应性，结果显示，33.8%（25/74）的患者（1期 8例，2期 10例，3期 7例）痰液嗜酸性粒细胞增多（≥3%），其中44.4%（4/9）患者气道反应性增加（乙酰甲胆碱2.5 mg/ml，FEV1下降>20%），这些患者吸入ICS治疗，而痰液嗜酸性粒细胞在0~3%的患者未吸入ICS，前者对糖皮质激素反应好［急性加重：2/25（0.08%）vs. 4/15（26.7%）］。Pavord等［18］的研究，纳入患者中D组占比≥94%，接受靶向IL-5的美泊利单抗治疗，外周血嗜酸性粒细胞增多（入组时≥150/μl或前一年有过≥300/μl）的患者（462例）急性加重率较正常的患者（319例）降低（1.40次/年 vs. 1.71次/年，RR=0.82，P=0.04），虽然差异具有统计学意义，但急性加重率仅轻度下降。Doyle等［19］研究发现不同于支气管哮喘中IL-5对嗜酸性粒细胞的活化，慢阻肺中嗜酸性粒细胞的活化因子为IL-33，通过刺激IL-13增加，促进巨噬细胞释放基质金属蛋白酶12（matrix metalloproteinase，MMP-12），导致肺气肿的发生。因此，同样表现为嗜酸性粒细胞增多，慢阻肺和哮喘的通路并不相同。

由上所述，目前关于慢阻肺的表型分类繁多，且部分被纳入GOLD中［20］，以期指导个体化治疗。以（「chronic obstructive pulmonary disease」or「COPD」）and「phenotype」为关键词检索PubMed数据库，显示关于表型的研究自2009年开始明显增多，至2021年仍处于增长趋势。基于表型的临床研究在个性化的治疗方面进行了有益的探索，但存在以下问题：（1）表型特征存在不稳定性。Schumann等［21］的研究显示，在慢阻肺整个病程中，无论是稳定期还是急性加重期，外周血嗜酸性粒细胞均存在显著变化，因此单靠这一指标并不能可靠预测对ICS的反应性。（2）不同表型之间存在重叠，相同表型之间存在异质性。NOVELTY［13］研究的入组人群［哮喘（52.8%）、哮喘-慢阻肺重叠（12.4%）和慢阻肺（34.8%）］在改良英国MRC呼吸困难评分（mMRC）、圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）和慢阻肺评估测试（CAT）评分分布、肺功能、外周血嗜酸性粒细胞上均出现了重叠和异质性/组间变异。（3）真正有意义的表型实际上和疾病本质关联更为密切。慢阻肺Gene研究的数据显示影响慢阻肺预后的表型仅为慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿、哮喘-慢阻肺重叠及频繁急性加重［22］。

因此，基于表型的临床研究并没有从根本上解决「区分预后不同的患者人群以指导个体化治疗」的目标，出现这种情况的主要原因在于表型本身更关注临床表现，而与疾病本质的关联并不密切。就像「盲人摸象」，尽管发现了越来越多的不同表征，但最根本问题是，我们需要认识其本质为象。这些表型中部分与疾病本质特征关联更为密切一些，比如慢性阻塞性支气管炎型和阻塞性肺气肿型虽然是以表型的面目出现，但实质是对疾病本质认识的回归。

从疾病的本质出发，经典的慢阻肺包括慢性阻塞性支气管炎、阻塞性肺气肿，以及两者并存的情况，其肺功能表现为不完全可逆的气流受限。而该肺功能特征是目前GOLD中确诊慢阻肺的必备条件，但目前GOLD不再强调这些病理类型的特征和区分，肺功能成为慢阻肺诊断的「金标准」，这种情况模糊了慢阻肺的异质性。按照目前的定义，那些表现为支气管舒张试验阳性，但第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）在吸入支气管舒张剂后不能达到正常低限者，根据GOLD依然符合慢阻肺的诊断标准。而根据全球哮喘防治创意（global initiative for asthma，GINA）中对支气管哮喘的诊断标准，这类患者又可以被诊断为哮喘。而且，这里还不包括部分更不典型的哮喘，即存在气流受限，而支气管舒张试验阴性的哮喘。慢阻肺Gene［23］和SPIROMICS［24］的研究慢阻肺患者群体分别报告了高达36%和35%的特异质患者比例［25］，这一数据远远超过了普通人群（11.5%）［26］，同时也报道了18%和16%的哮喘患者比例，而哮喘患者中特异质比例分别为44%和42%［25］。上述两个研究表明，按照目前的诊断标准，慢阻肺患者中会有相当比例的哮喘患者，并对研究的结果造成影响［25］。

因此，根据GOLD中慢阻肺的定义，目前的慢阻肺实际上包括了经典的慢阻肺，以及临床表现不典型的哮喘和经典慢阻肺合并支气管哮喘的情况。

二、慢阻肺异质性对ICS治疗效果评价的影响

ICS是治疗哮喘最重要的抗炎药物，且效果良好。而对于经典的慢阻肺，ICS并无确定的效果。但是，因为慢阻肺异质性的存在，如果在临床研究中不能把真正意义上的支气管哮喘排除掉，必然会对ICS治疗慢阻肺效果评价造成一定的影响。既往的研究结果显示ICS可以改善慢阻肺患者气道反应性（对乙酰甲胆碱激发反应性较低，P=0.02）和呼吸道症状（21.1/100人年 vs. 28.2/100人年，P=0.005），但其排除支气管哮喘的标准为临床规律使用支气管舒张剂或糖皮质激素治疗的支气管哮喘患者，故仅排除了临床表现典型的支气管哮喘，在其结果分析中已注明整个研究的慢阻肺群体中支气管哮喘患者的占比高达17.4%（194/1 116）［27］。Dransfield等［28］的研究发现ICS减少了慢阻肺急性加重次数，但其入组人群中未排除肺功能符合慢阻肺但有支气管哮喘病史的患者。Vestbo等［29］的研究发现，在充分排除支气管哮喘后（口服泼尼松龙37.5 mg/d×10 d后，与基础值相比，FEV1的改善率≥15%），结果显示ICS与安慰剂相比，ICS对FEV1下降速率（49.1 ml/年 vs. 46.0 ml/年，P=0.7）、呼吸道症状及急性加重次数（155次 vs. 161次）均无明显影响。FA. Al-Kassimi等［30］的研究发现，对入组时符合慢阻肺诊断标准的患者在研究结束时的再评估显示，该组慢阻肺包括以下4种情况：①ICS治疗有反应的哮喘（ICS治疗后肺功能恢复正常）占60%；②固定性气流受限的支气管哮喘（存在固定性气流受限，但支气管黏膜活检提示哮喘）占10%；③慢阻肺（高分辨率CT显示为双肺全小叶型肺气肿伴肺大泡，Ⅱ型呼吸衰竭或支气管黏膜活检提示为慢阻肺）占20%；④无法确定者占10%。

在GOLD所采用的临床研究证据中，部分临床研究对于支气管哮喘的排除标准非常严格：如上文中的Vestbo等［29］的研究，而部分研究则仅仅排除了一些表现典型的支气管哮喘，见表2。Burge等［31］的ISOLDE研究，在仅排除了典型哮喘的情况下（吸入400 μg沙丁胺醇后FEV1改善率≥10%），结果显示ICS治疗组急性加重次数低于安慰剂组（0.99次/年 vs. 1.32次/年，P=0.026），但FEV1下降速率无明显差异（50 ml/年 vs. 59 ml/年，P=0.16）。van der Valk等［32］的COPE研究，结果显示停用ICS增加急性加重风险［≥1次急性加重：69（57%）vs. 58（47%）；首次急性加重风险比1.5（95%CI：1.1~2.1）］，但其对支气管哮喘的排除不全面（有哮喘病史或吸入80 μg异丙托溴铵后FEV1改善率>12%）。

综上，在GOLD所采用的临床研究中，研究者对排除支气管哮喘采用了不同的标准，其结果导致在部分研究中的慢阻肺包含了一定比例的支气管哮喘，并因此对最终的研究结果造成影响。

三、ICS在稳定期慢阻肺中的实际应用

纵观GOLD推荐治疗策略的演变，其中最引人注目的改变除了慢阻肺的定义外，就是对ICS推荐的变化（见表3）。最初ICS治疗慢阻肺的价值在于其联合LABA可以减少重度以上慢阻肺患者的急性加重次数。而在2019版的GOLD中，其应用仅限于支气管舒张剂无法控制的症状急性加重情况以及部分外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μl的慢阻肺患者。与最初的推荐方案相比，ICS几乎已经退居到二线治疗的地位。主要原因之一是ICS增加了肺部感染的发生率，但同时也说明，ICS对于明确排除了支气管哮喘的那部分慢阻肺患者并无明确的临床获益。

2017版的GOLD在慢阻肺分组时，不再参考基于FEV1的肺功能严重程度分级，因此在原标准中肺功能在重度以上而划归到D组中的患者有相当比例被划分到了B组。根据2017版GOLD对稳定期患者而言，AB组不推荐使用ICS，CD组中的部分患者可能需要联合使用ICS。根据新的分组，慢阻肺需要使用ICS的患者人数将有显著下降。流行病学调查显示，英国慢阻肺患者使用含ICS比例在2014年为83.7%，在2018年为72.2%［33］。

中国疾病预防与控制中心2018年纳入66 752名社区居民的大规模抽样调查显示，我国40岁及以上人群中慢阻肺患病率约为13.6%，其中基于FEV1的肺功能严重程度分期分别为轻度（1期）：56.4%，中度（2期）：36.3%，重度（3期）：6.5%，极重度（4期）：0.9%。而根据GOLD 2017版的分组标准，该组人群不同组别的占比分别为：A组：90.9%，B组：3.2%，C组：4.6%，D组：1.3%［34］。按照该构成比，慢阻肺人群需要使用ICS的情况<7%。2016—2018年1项含有12所三级医院的门诊慢阻肺患者的横断面研究显示，根据GOLD 2014版该组慢阻肺的构成情况为：A组：4.5%，B组：22.5%，C组：2.2%，D组：70.7%，根据GOLD 2017版重新调整分组，结果为：A组：5.6%，B组：44.8%，C组：1.2%，D组：48.4%。其中，有32%的CD组被划归为AB组，而在D组划归为B组的患者中有71.9%使用了ICS治疗［35］。综上，在实际临床工作中使用ICS的情况远远超过了根据指南可能被推荐使用ICS的患者数量。这种情况在一定程度上反映了医生们对ICS治疗慢阻肺效果所持有的不合理的期待。如果不能明确慢阻肺中对ICS治疗有效的那部分患者，这种情形可能还会延续下去。

四、分析与展望

从GOLD诞生至今，ICS在慢阻肺中的作用一直受到大家的重视。同时，随着研究的不断深入，对于ICS的推荐也发生了很大的变化。如上文所述，目前对慢阻肺的诊断标准过度依赖肺功能，而对其异质性重视不够。缺少对慢阻肺病理基础不同，而肺功能表现相似的情况做本质上的区分和思考是造成该现状的主要原因。另外，GOLD将哮喘列为慢阻肺的危险因素，虽然哮喘和慢阻肺均可表现出不完全可逆气流受限的肺功能特征，但两者从发病机制、治疗方案及预后等诸多方面均存在明显差异［36］。若不基于对疾病本质的准确探究，将临床表现的差别归因于表型的不同，结果可能导致表型研究的泛化，而无法触及不同表型在本质上的差异。同时，考虑到慢阻肺的异质性，在相关临床研究的设计上应尽量制定严格的排除考虑，这样将更有助于对慢阻肺本质认识的提升。目前，为精准确定慢阻肺患者ICS的使用，应针对可能存在的慢阻肺异质性，对气道炎症的特征和气道反应性进行更为积极的评价，如口服糖皮质激素气道可逆性试验、呼出气一氧化氮浓度（exhaled nitric oxide fraction，FeNO）测定、气道黏膜活检等，回归疾病的本质，尽量避免药物的不良反应，同时使治疗效益最大化。

参考文献（略）

作者：冯云爱 李海潮；单位：北京大学第一医院呼吸与危重症医学科

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【争鸣】从吸入糖皮质激素地位的演变看慢性阻塞性肺疾病研究中的一些问题

引用本文：冯云爱, 李海潮. 从吸入糖皮质激素地位的演变看慢性阻塞性肺疾病研究中的一些问题 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(6) : 614-618. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211231-00936.

本文完

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