编前语

本周，在湘雅二院的PCCM疑难病例讨论直播未曾开始便已有5500人次点击、结束后更是接近1.9万人次……早在直播预告发出时，不少同行就留言称希望看到更详细的检查资料和诊疗经过。

这位22岁青年男性自幼体质较弱，因发热入院，胸片提示右上肺出现病变，期间伴有下午和晚间盗汗、体重下降5kg……结核吗？但数院数次抗结核治疗未见好转！感染？家属担心的淋巴瘤？还是免疫缺陷？两次病理活检为何出入很大？专家强调在经验性治疗同时，必须注重病原学检查又是为啥？

患者22岁，青年男性，湖南省涟源市人，理发师，2014年11月20日入院。

主诉：发热1月余。

现病史：患者于2014年10月20日无明显诱因出现发热，体温波动在38℃～38.5 ℃之间，伴盗汗，多在下午和晚上出现，无畏寒寒颤，体温能自行下降至正常，无咳嗽、咳痰，无鼻塞、流涕，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛等不适。

患者遂至当地市级三甲医院，查胸片见右上肺病变（未见图片），考虑「肺结核？」，予「HREZ」诊断性抗结核治疗5天后体温未见无明显好转。

患者遂转至长沙市某三甲医院，检查结果示CRP：40.3mg/l ，血常规、PCT、G实验、GM实验、结核全套、结核斑点试验、痰涂片、痰抗酸染色、痰培养、九项呼吸道感染病原体、HIV、肥达反应、外斐氏试验、血管炎3项、狼疮全套、ASO、补体、C12、甲功三项及骨髓穿刺均未见明显异常，胸片见右上肺病变，继续予以「HREZ」诊断性抗结核治疗（2014.11.12～11.20）8天，体温仍未见好转，且每日有升高趋势，最高达40.5 ℃，并出现明显畏寒、寒颤。

患者遂来我院门诊就诊，查肺部CT报告「右肺上叶团块状阴影并纵膈淋巴结肿大，考虑肺Ca并纵膈肺门淋巴结转移」，门诊遂以「发热查因 肺部肿块性质待定」收住入院。自起病以来，患者精神、食纳、睡眠差，大小便正常，体重下降约5Kg。

既往史：自幼体质较弱，易感冒。 十余年前患过「肺脓疡」，已治愈。有「病毒性肝炎（慢性乙型）」病史，未予治疗。 否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病史，无外伤、手术史，无食物、药物过敏史。

个人史：生于湖南省涟源市，久居本地，否认血吸虫疫水接触水，无吸烟、饮酒史，否认毒物接触史。

婚育史：未婚未育。

家族史：父母健在，兄弟姐妹健在，否认家族性遗传病史。

体格检查：T 40.0℃，P 105次/分，R 26次/分，BP 97/61mmHg。体型消瘦，BMI 18.1kg/㎡。皮肤无皮疹，浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏体查正常 腹部平软，无压痛反跳痛，脾肋下1横指，腹部移动性浊音阳性。 双下肢无凹陷性水肿。

辅助检查：2014年11月11日：CRP：40.3mg/l ，血常规、PCT、G实验、GM实验、结核全套、结核斑点试验、痰涂片、痰抗酸染色、痰培养、九项呼吸道感染病原体、HIV、肥达反应、外斐氏试验、血管炎3项、狼疮全套、ASO、补体、C12、甲功三项及骨髓穿刺均未见明显异常。

2014年11月11日胸片：

2014年11月20日肺部CT：

初步诊断

诊断考虑感染性疾病（社区获得性肺炎、肺结核）与肿瘤（肺癌、淋巴瘤）可能，下一步需进一步完善相关检查以明确诊断。

治疗方案

患者在社区出现发热，影像学主要为右上肺病变伴纵隔淋巴结肿大，入院时单用莫西沙星抗感染治疗，同时予以化痰及营养支持等对症支持治疗。

入院后检查

常规检查：

血常规：WBC 4.1*10^9/L，HGB 136g/L，PLT 157*10^9/L，N 76%↑

大小便常规正常；

血气分析（未吸氧）：pH 7.47↑，pCO2 33mmHg↓，pO2 98mmHg，SO2 98%；

肝功能：ALB 22.6g/L↓，GLO 15.6 g/L↓，ALT 63.7U/L↑，AST 119.4U/L↑，TBIL 16.8umol/L↑，DBIL 11.3umol/L↑；

肾功能、电解质、心肌酶、BNP正常；

凝血功能：PT 22.3s↑，INR 2.04↑，APTT 50.4s↑。

感染相关检查：

CRP 52.8mg/dl↑，ESR 11mm/h，PCT 0.96ng/ml，内毒素0.057EU/ml

G试验、GM试验阴性，新型隐球菌荚膜抗原阴性

病毒全套（巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、弓形虫抗体）阴性

寄生虫全套（肺吸虫、血吸虫、弓形虫、裂头蚴、脑囊虫）检查正常

PPD皮试、结核斑点试验、结核全套（结核杆菌抗体IgG、IgM，结明实验）阴性

HIV检查阴性

四次痰涂片、革兰染色、抗酸染色及痰培养均未见明显异常

三次血培养（需氧+厌氧）均阴性

肿瘤相关检查：

肿瘤标志物（CA125、NSE、CEA、CA242、铁蛋白、HCG、AFP、TPSA、FPSA、CA199、HGH、CA153）正常

自身免疫相关检查 ：

血管炎3项（MPO、PR3、GBM、ANCA）检查阴性

ANA、U1-nRNP抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、Ro-52、抗Scl-70抗体、抗PM-Scl抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗sdDNA抗体均阴性；

补体C3 0.63g/l↓，C4正常

乙肝相关检查：

乙肝全套：表面抗原、e抗体及核心抗体阳性

HBV-DNA ：4.0*10^7 IU/mL↑

肝纤四项：透明质酸367↑（参考值<120ug/L）；IV型胶原1015↑（参考值<140ug/L）；层粘连蛋白189↑（参考值<130ug/L）；III型前胶原N端肽36↑（参考值<12ug/L）

心脏彩超未见明显异常。

腹部B超：胆囊壁毛糙声像；脾大（厚51mm，肋下26mm），腹水（最深处约64mm）；前列腺稍大并囊肿声像。

腹水常规：细胞总数1100*10^6/L，白细胞总数35*10^6/L，单核28/35，多核7/35；

腹水生化：ADA 3.5u/l，LDH 57.8u/l，TP 10.5g/l，ALB 7.2g/l，葡萄糖 8.96mmol/l，氯化物 115.4mmol/l；

腹水培养、AFP、CEA阴性。

11月27日支气管镜：

隆突左偏

右上后支狭窄

支气管肺泡灌洗液：见少数纤毛柱状上皮、淋巴细胞，未见恶性肿瘤细胞

支气管分泌物抗酸染色及培养阴性

肺活检+EBUS：右上叶粘膜活检、右上叶后支远端肺活检 、纵膈4R组淋巴结活检

（4R组淋巴结）送检组织基本上为坏死物，少量挤压变形的细胞，切片未见结核结节。

 （右上后支肺粘膜）碎组织共针尖大。镜下为粘膜组织，呈慢性炎症，较多淋巴细胞、组织细胞浸润，切片未见结核结节和癌病变。

免疫组化：CK（-），CD68（+），CD3（个别+），Ki-67(-)。

肺组织：镜下为肺组织伴少数炎细胞浸润。

治疗后复查

血常规：WBC 2.14*10^9/L↓，HGB 118g/L，PLT 14*10^9/L↓，N 75.2%，L 18.2%；

肝功能：ALB 20.9g/L↓, GLO 10.1g/L↓，ALT 203U/L↑，AST 205.6U/L↑，TBIL 38.5umol/L↑，DBIL 34.5umol/L↑；

感染指标：CRP 23.9mg/dl↑，ESR 2mm/h

凝血功能：PT 20.9s↑，INR 1.94↑，APTT 54.0s↑。

12月4日肺部CT：

入院经治疗后患者仍持续发热，最高体温波动在38.5°C-40.0°C之间，鼻衄，白细胞、血小板较前明显下降，肝功能、凝血功能差，未发现肿瘤、结核及其他感染病原体的依据，CT见肺部病变较前进展，治疗效果不佳，考虑患者诊断为肺结核合并G-杆菌感染可能，不考虑肿瘤。且患者球蛋白低，需警惕是否有免疫缺陷可能。

完善自身免疫相关检查：

免疫球蛋白：

IgG 3.08g/l ↓（参考值7.26-16.8g/l）；

IgA 0.43g/l ↓（参考值0.69-3.82g/l）；

IgM 0.24g/l ↓（参考值0.63-6.77g/l）；

IgE 203ng/ml（参考值0-691.4ng/ml）。

治疗后复查：IgG 2.98g/l↓，IgA 0.35g/l↓，IgM 0.19g/l↓

T淋巴细胞亚群：

T淋巴细胞比例87%↑（参考值55%-84%）

Ts淋巴细胞比例45%↑（参考值13%-41%）

Th淋巴细胞比例41%（参考值31%-60%）

Th细胞/Ts细胞 0.91（参考值0.80-2.75）

诊断及治疗调整

发热：考虑结核可能性大，合并有G-杆菌感染，不考虑肿瘤

加异烟肼300mg 口服 Qd 、乙胺丁醇750mg 口服 Qd 抗结核治疗；美罗培南1000mg Q8h 静滴治疗G-杆菌感染。

白细胞、血小板下降： 感染 ，脾大、脾功能亢进

予瑞白升白细胞、输注血小板治疗。

免疫球蛋白低：体液免疫缺陷

输注丙种球蛋白400mg/kg 5天。

肝功能、凝血功能差：感染 乙肝病毒活动

恩替卡韦500ug 口服 Qd 抗病毒治疗；谷胱甘肽+腺苷蛋氨酸护肝；选用肝毒性小的抗结核药物；输注血浆，维生素K1静滴止血；加强营养支持治疗。

更改治疗方案后患者仍持续发热，自发性鼻腔出血，复查结果血象较前恢复，肝功能、凝血功能、免疫球蛋白较前好转，肺部病变较前吸收。

血常规：

肝功能：

感染指标：

凝血功能：

免疫球蛋白 IgG 8.02g/l，IgA 0.4g/l↓，IgM 0.25g/l↓

12月15日肺部CT：

12月11日予停用美罗培南，加用阿米卡星，并再次输注丙种球蛋白治疗。1-2日肝功能好转之后加用利福喷丁抗结核治疗。但患者仍持续发热，体温未见明显好转，复查结果如下。

血常规：

肝功能：

炎症指标：

凝血功能：

免疫球蛋白 IgG 11.5g/l，IgA 0.39g/l↓，IgM 0.32g/l↓

1月5日肺部CT：

患者已抗结核治疗1月余，治疗效果不佳，经我们积极输注血浆等治疗后，患者凝血功能较前好转，遂于1月7日行经皮肺穿刺活检，1月9日结果回报念珠菌感染可能性大，予停用所有抗结核药，加用氟康唑首日800mg，后为400mg静滴Qd 抗真菌治疗，更改治疗4天后患者体温降至正常，后未再未出现发热。

肺组织：镜下见纤维组织增生，成团上皮样细胞及数个多核巨细胞，六胺银及PAS染色见有真菌，抗酸染色阴性，符合真菌感染，考虑念珠菌可能性大。

出院前复查

血常规：WBC 3.82*10^9/L↓，HGB 87g/L↓，PLT 263*10^9/L，N 65.1%，L 29.6%；

CRP 6.42mg/dl，ESR 10mm/h

肝功能、凝血功能正常

免疫球蛋白：IgG 7.77g/l，IgA 0.31g/l↓，IgM 0.31g/l↓

1月19日肺部CT：

最终诊断

1、肺念珠菌病

2、低丙种球蛋白血症

3、病毒性肝炎（慢性乙型）

随访：出院后患者继续服用氟康唑抗真菌治个月，嘱每月复查免疫球蛋白，必要时输注免疫球蛋白治疗。患者肺部病灶多次复查持续吸收，免疫球蛋白仍处于降低状态。

大咖解读

影像科伍玉枝教授 

患者初始影像学为右上肺肿块性病变，有毛刺和凹陷征，中间有坏死，周边组织也可见坏死，纵隔淋巴结有肿大，最大的位于4R区域，结合患者临床特点，这样的情况应该把感染放在首位，复查之后患者病变较前进展，团块较前明显增大，肺内小结节也增多，且可见于胸膜下及叶间裂，考虑血播结节可能性大。血播结节暂不考虑金葡，患者病情不够凶险，血象不高，结节内空洞也少；结核也有不像的地方，进展过快且未见树芽征。需考虑其他特殊病原体感染。

对于考虑感染的占位性病变，可以考虑行MRI检查，不同的脓肿其波普表现不一样，结核脓肿可以查到脂肪峰，细菌脓肿可查到氨基酸峰，厌氧菌脓肿可见琥珀酸峰，真菌脓肿可见海藻糖糖峰，这可以用于我们诊断的鉴别。

病理科蒋谊教授 

患者的第一次病理主要为坏死，没有看到癌，其主要表现为炎症反应，背景细胞为组织细胞及淋巴细胞。背景细胞对诊断有提示的作用，如果背景细胞为中性粒细胞，提示为急性感染性病变，如果背景细胞为中性粒细胞及浆细胞，提示为慢性细菌感染性病变。如果背景细胞为嗜酸性粒细胞，那可能为寄生虫感染。

这个病人其病理背景细胞主要为组织细胞及浆细胞，其可能诊断有以下三种情况：一是结核，二是真菌感染，三是尘肺或者矽肺。患者第二次活检我们可以看到很多紫红色的小圆圈，我可以肯定那是真菌感染，小圆圈是它的孢子。关于真菌的病理形态，如果都是菌丝，那就是放线菌，如果以菌丝为主，孢子为辅，那就是毛霉菌或曲霉菌。而以孢子为主，很少看到菌丝的，一般是白色念珠菌或者新型隐球菌。而这个病人，其新型隐球菌荚膜抗原是阴性，且新型隐球菌其荚膜后，染色后紫红色圆圈的壁也会更厚一些，因此，这个病理片子肯定为真菌，白色念珠菌的可能性大。病理活检两次出入大，考虑取材部位及深度有关系，有一定的偶然性。

呼吸与危重症医学科罗红教授 

这是一个长程发热伴有右上肺病变，大家达成一致就是这个肺部病变与发热是息息相关的，并且感染性的疾病可能性大，但没有明确的病原学。肺活检看到的是大量的坏死组织，也无明确指向。其他的特点就是年轻、炎症指标除了CRP、PCT稍高外，余正常，有乙肝病史、抗炎效果欠佳。按常见病多发病出发，还是会想到肺结核，一个是他年轻，二是右上肺病变，三活检坏死为主。虽外院抗结核治疗，但断续断续，疗程不足。所以我们给他又抗结核治疗了。

另外，患者高热一直住院治疗，为了加强革兰氏阴性菌治疗加用了美平。还有一点就是要关注这个病人的宿主状态。年轻人、右上肺病变抗炎抗结核反应都不好、既往还有肺脓疡的病史，是否有免疫缺陷的可能？应该要做相关的检查。

呼吸与危重症医学科刘绍坤副教授

这是一个年轻患者，主要临床特点是长程发热。确实像影像科教授所分析，我们也重点是考虑感染可能，但患者反复实验室检查感染指标均无明显异常，前期经过积极抗感染疗效差，且ct影像纵隔淋巴结肿大明显，故无法排除恶性肿瘤可能。我们行E-Bus超声支气管镜检查活检的原因主要是从下面两方面考虑的。第一，从活检的适应症上讲是：重点是排除恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤的可能（这也是病人和家属特别担心的）；同时在支气管镜检查时可以了解支气管气道粘膜及管腔表现，例如是否存在水肿和狭窄以及结核等情况。同时还可以完善气道分泌物及灌洗液等检查。

第二，从反指征上讲也有两点：1、患者右肺病变处于上肺，且离胸壁距离较远；2、病变的中央有坏死。上述情况使患者肺穿刺活检的难度大，风险高。所以我们采取的是E-Bus下支气管镜活检。

呼吸与危重症医学科彭红教授 

这个患者为年轻男性，长程发热，检查结果显示CRP高，自幼体弱易感冒，有胸腹水，为漏出液，进一步检查发现有免疫缺陷，影像学表现为肺部的肿块及纵隔淋巴结肿大，里面可见坏死及低密度灶，综合考虑该患者应该为感染性疾病，但抗感染治疗效果不佳，不考虑普通的病原体的感染。

我们也完善了许多病原体的检查，均未发现明确的病原体。患者抗细菌、抗结核治疗时间比较长，强度也够大，但临床症状及影像学均未见明显改善，暂不考虑细菌及结核的感染，患者感染的病原体可能为真菌，也不排除其他特殊病原体感染，因为患者有免疫缺陷，肺部病变有空洞样改变，里面可见坏死，进一步确诊需要取组织病理及培养，建议下一步行CT引导下肺穿刺活检同时行组织培养。

呼吸与危重症医学科诸兰艳教授 

患者为青年男性，长程发热，体格检查有脾大腹水，自幼体弱易感冒，检查结果发现CRP高，肝功能受损，白蛋白、球蛋白低，进一步检查发现免疫球蛋白低，肺部影像学主要为右上肺占位及4R区淋巴结肿大，原发病灶及淋巴结均有坏死，活检结果主要为慢性炎症及坏死，未见中性粒细胞，前期抗感染治疗后出现血播结节。血播结节常见于金葡、结核及真菌，结合前期诊疗过程，金葡和结核可能性不大。

根据发热伴肺部阴影的专家共识，首先需要区分感染还是非感染，这个病人的话很多PCCM学员都分析过了，这个病人应该是感染性病变，我们也完善了很多感染相关的检查，但没有阳性的发现，但之前还收没有做有创的微生物检查。对于发热伴有明显肺部病灶的，建议做侵袭性的操作。这个病人，虽然之前做过一次，但是治疗效果不好，且其他检查没有明确的提示，建议再做有创的检查，这里可以选CT引导下肺穿刺活检，且再活检同时，须同时完善组织培养。

呼吸与危重症医学科周锐教授 

肺部病变的活检从方法和技术上可以分为三大块。

第一大块是支气管镜技术，支气管镜技术又可以分为很多亚类，比如说经支气管镜肺活检、超细支气管镜透视下活检、超声小探头引导的肺活检、导航技术引导下的活检。后两种可以组合在一起，其联合阳性率可以达到80%。

第二大类为CT引导下经皮肺活检，因为CT定位准确，影像分辨率高，且没有重叠，阳性率可达90%以上，当然阳性率也与穿刺者有关。现在发展的最快的是达芬奇机器人，三维定位下多个路径穿刺，阳性率高，且可以缩短放射的时间。

第三类为外科肺活检，纵隔旁的病变我们就可以选择纵隔镜或者胸腔镜，甚至开胸肺活检。肺穿刺的选择的话，除了技术手段外，还需要考虑病变的大小、形态、部位，综合考虑。

我们这个病人病变位于外周，直径大于3cm，可以选择CT引导下肺穿刺，阳性率高，并发症可能性也小。

呼吸与危重症医学科陈平教授 

感谢所有PCCM学员对病例分析的准备及各位专家的精 彩点评。这是一个发热待查并肺部病变的病例，这是我们呼吸科比较熟悉但也比较难的一类疾病，虽然这个病人最后病因查清楚了，结局也比较好，但查的时间还是很长，有一个多月，当然也还有一些查了一个多月还没有查清的，因此在这个方面我们还需不断提高。

对于发热伴肺部病变的，首先我们应该考虑是感染还是非感染，这一点大家意见一致，认为是感染，这是我们应该对最可能的病原体进行一个经验性治疗，再对治疗进行评估是否有效。

治疗效果不佳的话我们就应该考虑几个问题，第一，我们诊断是否正确，是不是我们考虑的病原体的感染，我们使用的抗生素是否能覆盖；第二，是否存在感染引流不佳的情况，如脓胸的病人，不引流的话治疗效果肯定不佳；第三，是否其他地方隐匿性病灶或其他基础疾病。这个病人有一些这方面的因素，但仍不好解释，抗细菌、抗结核治疗效果不佳，且合并有体液免疫缺陷，考虑真菌感染可能，后再次行肺穿刺活检明确诊断，最后治疗效果也可以。

这个病例也反应了我们平时工作的特点，有些地方做的不到位，我们治疗过程中主要强调经验性治疗，但是对病原学检查仍不够，两次活检都没有送组织培养，因此在经验性治疗同时，必须强调病原学检查。在选择有创检查的时候，需考虑两点，一是要阳性率高，二是难易程度，结合患者的具体情况进行选择，大家要多加思考。

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