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作者：陈野野，刘洪生，李单青（通信作者）- 北京协和医院胸外科
文章来源：协和医学杂志，2019,10(4):393-397.
支气管肺神经内分泌肿瘤（BP-NET）占全身所有神经内分泌肿瘤（NET）的30%左右［1］，占所有肺部原发恶性肿瘤的20%～25%左右，是起源于支气管肺部神经内分泌系统的一组异质性肿瘤［2］。
目前世界卫生组织（WHO）按照生物学特性将其分为4种主要病理类型：
典型类癌（TC）；
不典型类癌（ATC）；
大细胞神经内分泌癌（LCNEC）；
小细胞肺癌（SCLC）［3-4］。
其中TC及ATC归为分化好的BP-NET，而LCNEC与SCLC则归为分化差的BP-NET。LCNEC属于较为罕见的恶性程度很高的肺部恶性肿瘤，在BP-NET中占1%～3%左右［5-7］，由于既往对LCNEC认识偏差较大，故其临床特征、治疗策略以及预后情况均较为匮乏［8］。本文对肺LCNEC的诊断及治疗进行综述。
1、命名
20世纪80年代前后，BP-NET被分为TC、ATC及SCLC［9-10］。
1991年，Travis及其同事报道并提出不同于TC、ATC及SCLC的一种预后介于ATC及SCLC之间的新的中间型NET，并将其命名为LCNEC［11］。
1999年，WHO将LCNEC归为大细胞肺癌（LCLC）的一个亚型［12］。
直到2004年， WHO新的病理分型才正式将LCNEC归入BP-NET，与TC、ATC、SCLC共同组成BP-NET的4大类型［13］。
2、发病率
文献报道LCNEC约占肺部恶性肿瘤的2.1%～3.5%左右，属于非常罕见的疾病。由于此发病率是基于一系列手术切除的病例总结报告，而非手术治疗(患者通过小标本活检常常难以明确诊断LCNEC)，因此其真实发病率可能更高［14-17］。结合LCNEC的提出是在1991，而正式归入BP-NET是在2004年，可见LCNEC为一种非常新型的疾病，对其分型认识的统一亦仅有10余年，亟需进行临床经验总结。
3、临床表现
LCNEC以男性多见，患者常有大量吸烟史，发病中位年龄较高（文献报道62～68岁），为侵袭性极强的恶性肿瘤，从人口统计学及病变的恶性生物学行为上来讲，与TC、ATC有较大差异而更像BP-NET中的SCLC［7,17］。
临床症状上，与其他非小细胞肺癌（NSCLC）相似，LCNEC缺乏特异性的临床症状及体征，主要症状包括咳嗽、咳痰、痰中带血、阻塞性肺炎等，有时可有胸闷、胸痛、疲乏等非特异症状，副肿瘤综合征极少见，可以表现为胃肠胰NET的类癌综合征，以及异位促肾上腺皮质激素综合征等罕见症状［14,16,18 ］。
诊断时即有约60%～80%的患者出现淋巴结转移，而约有40%的患者出现远处转移［3］，而这正是LCNEC类似于SCLC而不同于NSCLC的特点之一。
4、影像学检查
与其他肺部肿瘤相似，LCNEC最初一般均由胸部影像学检查尤其是胸部CT检查发现［19-20］。LCNEC在CT上多表现为周围型实性结节或肿块（与SCLC以中心型为主不同），约70%～80%左右为外周型，多数为边界较为清楚的分叶状病变，可伴有毛刺及胸膜牵拉等表现，注入增强剂后可有不均匀增强［21-22］。这些表现可能与肺部其他恶性程度较高的外周型肺癌如低分化腺癌、低分化鳞癌、外周型SCLC等的影像学特征有相似之处，因此很难从CT上与其他肺部肿瘤进行鉴别［23-24］。
PET/CT可通过病变的代谢程度来判断肺部病变的良恶性以及评估全身转移情况，LCNEC通常代谢程度较TC、ATC及一般腺癌、鳞癌高而较SCLC低，部分文献认为此可作为诊断及预后判断的评估指标之一［21,25］。
生长抑素受体（SSTR）显像技术是NET较为独特的检查方式，包括奥曲肽显像等，但因针对不同受体可能出现不同结果，且敏感度及特异度并不令人满意［14,26-27］。BP-NET常可表达SSTR，以2型为主（占68%），虽然有文献认为SSTR对于BP-NET全身转移评估的敏感度甚至高于PET/CT，但因其不能清晰地显示肿瘤的解剖特点和判断病变对周围组织的侵犯程度，因此应用受到一定限制，目前并不作为常规检查项目［27］。
5、诊断及鉴别诊断
由于LCNEC缺乏特异性临床表现，目前还无法做到非病理的临床诊断。
BP-NET的诊断及分型非常依赖病理技术的发展,目前的诊断标准除需有光镜下细胞形态、排列方式、坏死程度、核分裂相等，还必须有NET相关的免疫组化证据［4］。
LCNEC的诊断更需要经验丰富的病理科医师。虽然LCNEC的细胞学形态特征已较前明确了很多，但术前小标本以及术中冰冻均难以满足对细胞分布、核分裂相、免疫组化等的需求，因此难以达到准确诊断［8,16,28］。
正因如此，对于怀疑LCNEC的患者应适当放宽手术指征，即便怀疑存在转移，有时也需要考虑通过手术获取足够的病变组织以明确病理诊断，才能更有针对性地进行辅助治疗。至于肿瘤分期，LCNEC目前采用的是与NSCLC相同的分期策略［29］。
1、诊断标准
目前WHO的LCNEC组织病理学诊断标准为［13,30］：
1）NET分化特征：器官样结构、巢状、小梁状、花瓣状或栅栏状排列等；伴随地图状或片状坏死（区分TC及ATC）；
2）光镜下表现为较大细胞（淋巴细胞的3倍以上），低核浆比例，嗜酸性细颗粒遍布细胞质，多形性染色体及较小或不典型核仁；
3）高的核分裂相：每10高倍视野核分裂相计数＞10个（平均约75个）；
4）免疫组化标记以及电镜超微结构作为鉴别诊断手段来确定其神经内分泌分化［11,17,31］，嗜铬蛋白A（CgA）、突触体素（Syn）、神经细胞黏附分子(NCAM-1)和CD56、甲状腺转录因子-1(TTF-1)等神经内分泌标志物中至少一个免疫组化染色呈阳性，LCNET中CD56比例较高（80%～90%左右），其次是Syn（50%～80%）和CgA（40%～60%），TTF-1也有约50%的表达［17,28］；
5）10%～20%左右LCNEC伴有其他肺癌如鳞癌、腺癌、巨细胞癌和/或梭形细胞癌等成分，被归类为复合性LCNEC，但如有SCLC成分，则被归类为复合性SCLC［32］。
2、鉴别诊断
由于LCNEC临床表现与其他类型肺癌相似度较高，因此鉴别诊断仍依赖于病理。
> LCLC
既往LCNEC属于LCLC，2004年被列入BP-NET的亚型，同时LCLC被定义为缺乏鳞癌、腺癌、NET分化特征的肿瘤，免疫组化标记是重要的鉴别方法［17,30］。
> SCLC
SCLC以中心型为主，而LCNEC以周围型为主。LCNEC临床表现更像NSCLC，但治疗策略及预后更像SCLC［17］。病理鉴别有时也会存在分歧，即便是手术切除的标本，不同的病理专家对区分SCLC及LCNEC的诊断也存在较大争议［33］，因此在难以区分的病例中，建议忽略二者的鉴别，直接作为分化差的BP-NET进行治疗［13,34-35］。
> ATC
ATC发病年龄更为年轻，吸烟者少，预后偏好，在临床上可与LCNEC相区别，病理上同样是NET样分布、有NET免疫组化标记，而一般ATC坏死更少且呈灶状或粉刺样坏死，核分裂相比例低（2～10个/10高倍视野），可与之相鉴别。
> 基底样细胞癌
一种分化差的恶性程度较高的肿瘤,一般有粉刺样坏死，但无NET免疫组化标记。
> 其他低分化NSCLC
由于LCNEC本身属于分化较差的肿瘤，因此在部分不典型病例中光镜下的形态学表现常缺乏NET的典型分布样表现，与分化差的腺癌及鳞癌不易区分，此时免疫组化标记可能是鉴别的唯一方式。
6、治疗及预后
目前LCNEC基本是由术后病理确诊，因此基本上所有关于LCNEC的研究均为回顾性且是手术切除的病例总结，加之其发病率低、单中心病例数少，因此其治疗、预后数据差异较大。
与NSCLC相似，多学科综合治疗也是LCNEC的总体治疗策略。
因术前诊断及病理分型困难，故术前辅助治疗实施存在难度，手术仍然推荐用于Ⅰ、Ⅱ及部分Ⅲa期患者，术后根据病理结果进行辅助治疗。
另外，由于小标本活检及术中快速病理结果的不准确性，对于在术前小标本病理提示为SCLC但临床有所怀疑的情况下，建议实施手术活检如锁骨上淋巴结活检，胸腔镜活检以及纵隔镜活检［36］，可获取完整淋巴结组织用于准确的病理判断。LCNEC在病理上容易与SCLC相混淆［8,33］，因此对于术前小标本或术中快速病理结果提示SCLC的部分病例，尤其是周围型病变无远处转移的情况，可适当放宽治疗性手术指征并进行根治性手术切除。
LCNEC的总体预后不佳，5年存活率约为15%～57%，而且即便是Ⅰ期LCNEC，5年存活率也仅为27%～67%，明显低于Ⅰ期其他类型的NSCLC［8,32,37］。
既往研究认为，根治性切除病例中，转移性复发可能是导致其预后不良的主要原因，因此对于根治性手术的LCNEC，即便是Ⅰ期患者，也推荐后续进行辅助治疗［37-38］。
LCNEC的化疗究竟选择NSCLC方案还是SCLC方案也是治疗争议的焦点之一。
由于缺乏前瞻、随机、对照研究，目前争论仍在继续，但有较多的文献更倾向于应用SCLC化疗方案即顺铂联合依托泊苷（PE方案）更优于NSCLC化疗方案［14,17,39-40］。对于复合型LCNEC，因其有NSCLC成分，则更推荐应用NSCLC化疗方案。
放疗对LCNEC的作用尚待明确，目前对于局部进展期或术后Ⅲ期以上患者建议行辅助放疗，SCLC中的预防性全脑照射暂时不推荐在LCNEC患者中应用［14,32］。
关于针对基因通路的靶向治疗，各个中心也在进行积极的尝试，虽然表皮生长因子受体可在部分LCNEC中检出，但更多是在含有腺癌成分的复合型LCNEC中检出，因此相应药物在无腺癌成分LCNEC中的治疗价值仍待进一步评估［41］。其他如抗血管生成剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、抗c-KIT、抗血管内皮生长因子、抗人表皮生长因子受体-2等药物的治疗，均为正在研究的新的治疗方式，需要积累数据以证实其对于LCNEC治疗的有效性［14,17,32］。
7、小结
LCNEC为一种罕见的恶性程度很高的肺部肿瘤，属于NET亚型之一，高龄吸烟男性多见，临床表现无特异性，可有呼吸道相关症状，极少出现副肿瘤综合征，CT常表现为外周型结节影，可有分叶、毛刺及胸膜牵拉。
术前小标本病理分型存在很大难度。
手术联合术后辅助治疗是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者的主要治疗手段，对于不适合手术治疗的患者首选PE方案化疗。
目前总体预后尚不满意，早期出现转移及术后转移性复发可能是预后不良的主要原因，尚缺乏有效的靶向治疗药物，有待进一步研究。
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第一作者
陈野野
北京协和医院胸外科主治医师，博士，专业擅长：胸外科常见良恶性疾病诊治，包括良性疾病（胸骨后甲状腺、自发性气胸、支气管扩张症、膈肌病变等），肿瘤性疾病（肺癌、食管癌、胸腺瘤等）。少见罕见疾病如肺及胸腺神经内分泌肿瘤，肺部转移性肿瘤的手术治疗等。
通信作者
李单青
北京协和医院胸外科主任，主任医师，教授，博士研究生导师。擅长普胸外科各种常规及非常规手术，如肺部、胸膜、纵隔、食管贲门各种良恶性疾病。目前任中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员，中国医师协会胸外科分会常务委员，中华医学会北京胸外科学会副主任委员等职，并任《中华外科杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《协和医学杂志》等多部期刊编委。
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