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编前语
今年7月下旬，《呼吸界》推出的「感染新说」系列，受到了业内的广泛关注和好评。编辑组整理了后台读者提出的诸多问题，特别约请该领域权威专家共同策划，就巨细胞病毒肺炎、人（禽）流感病毒肺炎、重症流感病毒肺炎等方面的经典病例及诊治进展进行了专业论述，现与大家分享。
人禽流感是一种由禽流感病毒中某些亚型病毒引起的急性呼吸道传染病，临床表现因感染的病毒亚型不同而各异。目前能够感染人的禽流感病毒主要有H5、H7、H9和H10亚型。上呼吸道病毒感染向下蔓延侵犯肺实质引起病毒性肺炎。从事家禽养殖业者及其同地居住的家属、在发病前1周内到过家禽饲养、销售及宰杀等场所者、接触禽流感病毒感染材料的实验室工作人员、与禽流感患者有密切接触的人员均为高危人群。传播途径多为直接接触传播。禽流感病毒易侵犯人体肺组织，病情进展快，重症肺炎病例常并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官功能障碍综合征（MODS），甚至导致死亡。早诊断、早治疗、加强重症病例的救治，是提高治愈率、降低病死率的关键。
1例重症人禽流感病毒性肺炎的救治体会
福建省2014年4月收治1例危重症人感染H7N9禽流感病毒老年患者，终因合并肺隐球菌病致呼吸循环衰竭死亡。
临床资料
病例资料
患者男 性，80岁，农民。因「反复咳嗽10天，发热2天，气促半天」于2013年4月27日入院。患者入院前10天出现阵发性干咳，无痰，无发热，无胸闷、气促等症状，在当地诊所输液抗感染治疗（具体不详）3天，咳嗽症状反复；入院前2天出现发热，体温最高达37.7°C，咳嗽加重，伴轻度气促，胸片示「慢性支气管炎伴感染」，血常规：WBC 8.6×10^9/L，N89.5%，HB137g/L，PLT129×10^9/L，4月26日晚咳嗽、咯粉红色泡沫样痰，气促明显，不能平卧，大汗淋漓，颜面青紫，于27日上午由「120」急诊收入院，急诊胸片示「慢性支气管炎伴双下肺感染」（图1）。
【图1】胸部X线片。A.2013-04-26胸片示：慢性支气管炎伴感染；B.2013-04-27胸片示：慢性支气管炎伴双下肺感染，较前明显进展。
入院查体：T36.8°C，P116次/分，R30次/分，BP174/90 mmHg，SpO2 38%。精神萎靡，端坐呼吸，口唇、皮肤末梢紫绀，颈静脉无怒张，两肺闻及湿罗音，心率116次/分，心律齐，心音低钝，无杂音。腹部膨隆，腹肌软，无压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音减弱。双下肢无水肿。既往体健，发病前有家禽接触史。入院后查血常规：WBC 6.25×10^9/L，N% 89.6%，L% 7.8%，HB 145 g/L，PLT 121×10^9/L；生化示：GLU6.74 mmol/L，TP 47g/L，ALB21 g/L，AST57 U/L，LDH 452 IU/L，BUN 9.8mmol/L；CRP101.33mg/L；血气分析示：pH 7.390，PaCO2 35.9mmHg，PaO2 31.8mmHg，SaO2 59.5%；凝血四项：纤维蛋白原5.55 g/L；鱼精蛋白副凝集试验阴性；D-二聚体定量1440.0 ug/L；肌钙蛋白10.046 ng/ml，BNP54.99pg/ml。2013-04-28咽拭子甲型流感病毒抗原检测及H7N9病毒核酸检测回报均阳性。
诊断
①人感染H7N9禽流感病毒（确诊病例）；②重症肺炎合并ARDS；③多脏器功能障碍（心肌损害、肝功能损害、肾功能损害、胃肠道功能损害等）；APECHE II 评分42分。
诊治经过
患者入院后立即给予无创机械通气（吸氧10 L/min），同时给予口服奥司他韦抗病毒、头孢曲松/他唑巴坦、莫西沙星抗感染及激素、祛痰平喘、心肌营养、改善微循环等药物治疗，患者在无创通气支持下，SpO 2波动于70%左右，遂于2013年4月27日14时30分行气管插管机械通气（AC模式，R14次/分，VT600 ml，FiO 2100%），SaO 2 60%-80%。气管内吸出大量粉红色泡沫痰。4月28日5时许血压下降至66/40 mmHg，予以多巴胺维持血压，并于15时转入ICU隔离治疗。
经奥司他韦（150mg，PO，bid）治疗11天后，患者咽拭子、气管内分泌物及胸腔积液中H7N9病毒核酸仍阳性，5月8日改用帕拉米韦注射液（军事医学科学院）（600 mg，VD，qd）治疗5天后，5月14日气管分泌物及胸液标本H7N9病毒核酸转阴性。期间患者相继出现呼吸衰竭、循环衰竭、心跳骤停、胃肠功能衰竭、肝肾功能不全、肺部感染、感染性休克。先后采用气管插管、气管切开机械通气，床边持续血滤（CRRT），血浆置换，人工膜肺氧合（ECMO），床边支气管镜下呼吸道管理，胃镜引导留置鼻空肠管等治疗，同时行右心漂浮导管、动脉血压等实时监测，有效地控制了病情，胸部影像好转。但于5月22日始胸部影像学变化进行性加重（图2），终因患者高龄体弱、肺部感染加重致多脏器功能衰竭，于2013月27日抢救无效死亡。
【图2】患者诊治期间胸部影像学变化趋势图
经与患者家属沟通签署知情同意书后，采用穿刺活检针进行肺、心脏、肝、肾器官病理检查。肺组织病理示：肺组织大片坏死及渗出，其中见有隐球菌孢子及真菌集落，PAS及PAM-Masson染色找到多量隐球菌（图3）；心脏病理示：心肌细胞轻度肿胀，间质轻度水肿（图4a）；肝脏病理示：肝脏组织显著小泡性脂肪变性伴3带肝细胞内瘀胆（图4b）；肾脏病理示：肾小管轻度肿胀及空泡变性（图4c），心肝肾组织光镜观察及特殊染色均未发现隐球菌病变。
【图3】肺组织病理切片。 A.送检为组织大片坏死及渗出，其中见有隐球菌孢子及真菌集落；B. PAS染色找到多量隐球菌；C.PAM-Masson染色找到多量隐球菌。
【图4】心脏、肝脏及肾脏组织病理切片。A.心肌细胞轻度肿胀，间质轻度水肿；B.肝脏组织显著小泡性脂肪变性伴3带肝细胞内瘀胆；C.肾小管轻度肿胀及空泡变性
治疗体会
1、H7N9禽流感病毒的生物学特性与抗病毒治疗
H7N9禽流感病毒可与а2,3-糖苷唾液酸及а2,6-糖苷唾液酸两种受体紧密结合，并且在人的上、下呼吸道上皮细胞和肺泡上皮细胞中均可迅速复制、繁殖，引起局部和全身的「细胞因子风暴」炎症性级联反应，且在肺组织中的繁殖效率是气管上皮细胞的10倍，患者在感染后短期内发展为ARDS和多脏器功能损伤和衰竭。H7N9病毒存在全身播散感染的现象，由于存在非呼吸道传播感染途径的可能，患者鼻咽拭子H7N9病毒转阴时尚不能说明体内病毒清除。
本例患者，帕拉米韦静脉注射治疗后病毒播散得到明显控制，鼻咽拭子、BALF、胸水相继H7N9禽流感病毒转阴。提示危重症人H7N9禽流感患者口服神经氨酸酶抑制剂疗效差，宜尽早静滴帕拉米韦抗病毒治疗。
2、清除和拮抗炎症介质及减轻全身炎症反应
H7N9禽流感病毒嗜肺性强，可引起局部和全身炎症反应，导致肺毛细血管内血浆渗漏，迅速发展为ARDS和多脏器功能损伤和衰竭。早期有效地拮抗炎症介质显得尤为重要。本例患者早期使用了血必净注射液、乌司他丁、中小剂量激素（甲强龙40 mg）等药物来拮抗和调节失调的炎症反应，同时采取了持续床边血滤CRRT，间断血浆置换等措施，取得较好效果。临床观察到每一次血浆置换后患者全身循环及氧合均有较明显改善 [影像学改变也证实肺水肿情况有好转（图2）]，表明持续床边血滤有助于清除中小分子炎性因子及维持水、电解质平衡，但适时血浆置换更有助于稳定机体内环境。
患者于2013年5月14日出现难以纠正的低氧血症时，给予人工膜肺氧合（ECMO）治疗，治疗初期起到立竿见影的效果。故我们体会ECMO在危重症人H7N9禽流感患者早期使用，有助于改善全身多器官缺血、缺氧状态，减轻多脏器功能损害，为后续综合治疗争取宝贵时间。
3、支气管镜介入诊疗
本例患者主要以支气管镜替代常规吸痰管进行呼吸道管理。呼吸道分泌物先后培养出白色假丝酵母菌、近平滑念珠菌、洋葱伯克霍尔德菌及嗜麦芽窄食单胞菌等病原菌，根据药敏结果相继使用莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南、万古霉素、米卡芬净等药物行抗感染治疗，取得很好疗效。血WBC、CRP等炎性指标逐渐好转正常，影像学表现肺部炎症及渗出性改变逐渐得到控制，直至治疗第25天后病情恶化。经支气管镜进行机械通气患者呼吸道管理，与常规吸痰管吸痰方法比较，支气管镜直视下能更有效清除病灶内潴留的炎性分泌物，改善局部通气功能；同时经支气管镜下取材进行微生物学培养，有助于指导抗菌药物的正确使用。我们在2009年福建省危重症甲型HIN1流感病例及颅脑手术后患者救治过程中有过成功的体会 [1-2] 。
4、病理分析
文献报道[3-4]高致病性禽流感病毒（HPAIV），如H5N1禽流感病毒，主要附着于Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞。禽流感病毒感染肺泡上皮细胞导致弥漫性肺泡损伤（DAD）。DAD早期表现为肺泡上皮细胞坏死和肺泡腔充满水肿液；一些肺泡表面有透明膜形成，肺泡透明膜可因水肿、出血及中性粒细胞渗出而扩大，肺泡毛细血管和肺部小血管内有纤维血栓形成。DAD后期表现为Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，肺间质纤维化以及淋巴细胞、浆细胞的浸润。
本例患者历经1月抢救治疗无效死亡后，我们采用穿刺活检针进行肺、心脏、肝及肾等器官病理检查，肺组织病理呈肺组织大片坏死及渗出，其中见有隐球菌孢子及真菌集落，PAS及PAM-Masson染色找到多量隐球菌，符合肺隐球菌病。证实该患者继发肺隐球菌病，导致肺组织严重受损、肺通气及弥散障碍；而肝脏，心脏和肾脏的损伤以终末缺氧性损害为主，未发现血源性播散。
在诊治过程中，呼吸道分泌物多次培养出酵母菌属真菌，如白色假丝酵母菌、近平滑念珠菌等，G、GM试验阴性，予以米卡芬净治疗，但未进行隐球菌涂片检查及荚膜抗原检测，患者终因继发肺隐球菌病导致肺组织感染加重，导致呼吸衰竭死亡，由于客观条件限制和认识不足，未能在患者生前明确肺隐球菌病的诊断和采取针对性治疗，提醒我们在危重症人感染禽流感患者诊治过程中，病原学监测至关重要，即使获取到阳性病原菌，也不能忽视其他可能潜在的机会感染病原菌，应当引起大家重视。
H7N9依然是我国活禽中的优势流行病毒亚型
1997年在中国香港发生甲型H5N1禽流感导致人感染的病例，2003年后逐渐在多个国家出现了新发病例，患者人群主要分布在亚洲、非洲、欧洲大陆，其中以中国和越南、印度尼西亚等东南亚国家为主，病死率为65%[5]。1998年8月，我国的科学家从广东、深圳等地的5例急性呼吸道感染患者体内分离到H9N2亚型禽流感病毒株，首次证实H9N2禽流感病毒感染人类的病例[6]。此后，H9N2禽流感病毒感染人类的事件不断，且有逐年增多的趋势。目前报道的H9N2人类感染病例主要发生在我国。2013年3月在我国上海又发现一种重组的新型甲型H7N9禽流感人感染病例[7]。截止到2019年8月我国共报告1401例人感染甲型H7N9禽流感病例，死亡562例，死亡率达40.1%。2013年11月世界首例人感染H10N8病例在江西南昌确诊[8]。之后在南昌又相继出现2例，均表现为重症肺炎合并呼吸衰竭、肾衰竭和感染性休克。H5N6病毒是近年来在中国和东南亚地区活禽中流行的重要禽流感病毒，目前已逐渐取代H5N1病毒成为我国活禽中的优势流行病毒亚型。2014年4月，我国首次报道了人感染H5N6病毒的重症病例，至今共确诊19例，死亡13例，其中17例为2015年12月后新出现[9]。
人禽流感病例的临床特征是以散发为主，临床表现轻重不一，往往以重症肺炎表现为主。H5N1亚型潜伏期1-7天，通常为2-4天；H7N9亚型潜伏期1-15天，均值为5天。主要表现为发热，体温大多持续在39℃以上，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适等上呼吸道感染样症状。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状。重症患者可出现高热不退，病情发展迅猛，几乎所有患者都有临床表现明显的肺炎，可出现急性肺损伤、ARDS、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、休克等多种并发症。人禽流感病毒感染者的胸部影像学检查可出现肺部片状影。重症患者肺内病变进展迅速，呈毛玻璃样影及肺实变影像，病变后期为双肺弥漫性实变影，可合并胸腔积液。
高海女[10]等总结分析了111例经过临床和实验室确诊的人感染H7N9禽流感的病例特征。结果发现，人感染H7N9禽流感平均年龄为61岁，42.3%超过65岁，女性占31.5%。61.3%有至少1种以上基础疾病，76.6%的患者需要入住ICU，病死率为27%。入院时，发热和咳嗽是最常见的症状，97.3%有肺炎表现。典型的影像学发现是双肺多发毛玻璃影和实变影。88.3%的患者有淋巴细胞减少，73%有血小板减少。97.3%的患者接受了抗病毒药物治疗，起始治疗时间平均为发病后7天。RT-PCR检测病毒阴转的平均时间从发病开始的11天（9-16天），到抗病毒药物治疗后6天（4-7天）。存在基础疾病是发生ARDS唯一相关的危险因素。在出现症状后3天内使用神经氨酸酶抑制剂可明显减少患者发展为ARDS的几率。
王辰等[11]对人感染禽流感病毒甲型H7N9、H5N1和H1N1流感病毒住院患者的临床特征进行了分析和比较。研究表明，H7N9住院患者与重症甲型H1N1住院患者有一些相同的危险因素，但临床表现与H5N1更相近。相比于H5N1和H1N1流感，H7N9中宿主因素对疾病严重程度影响可能更大，包括年龄、合并的基础疾病等。
新型分子诊断技术可同时扩增多个目的基因，实现多种病原体的同时检测
对于病原学检测，在我国及美国的CAP诊治指南[12-13]中均建议在流感流行季节应采集呼吸道标本做流感病毒检测，核酸检测优于抗原检测。病毒分离培养是确诊呼吸道病毒感染的金标准，对新发或突发呼吸道传染病病原的发现和确诊具有重要意义，但需时较长，实验条件要求较高，不是临床检测的常规项目。PCR的敏感度和特异度较高，是流感病毒等呼吸道病毒感染快速诊断的首选方法[14-17]。但传统的PCR方法需要对每种病毒设计相应的引物，一个反应只能检测一种病毒，同时步骤较为复杂，检测时间较长（6-8小时）。多重PCR（mPCR）技可同时扩增多个目的基因，从而实现多种病原体的同时检测。如NxTAG呼吸道病原检测试剂盒，Verigene呼吸道病原试剂盒，FilmArray呼吸道病原检测试剂盒以及ePlex呼吸道病毒检测试剂盒等。除了多重PCR技术外，目前还有针对单一病毒的快速核酸检测技术也在美国获批用于呼吸道病原诊断，主要包括Xpert Xpress、Alere i、cobas Liat技术等。
随着测序技术的发展，第二/三代测序技术（NGS）也可以进行病毒感染的诊断，并能发现潜在新的病原体。但是NGS检测得到的新病原体的临床意义尚不明确，可能仅为呼吸道定植病原或并非主要致病病原体。因此，病毒性肺炎的诊断需要结合临床综合判断。
抗病毒治疗目前急需新型抗病毒药物改善禽流感患者的预后
对于流感病毒感染，目前推荐用于预防和治疗的常用药物仅神经氨酸酶抑制剂一类（NAIs），包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米未、拉尼米韦。其中，奥司他韦是最广泛用于治疗甲型和乙型流感病毒感染的口服NAI药物。相对于季节性流感，禽流感菌株对NAIs的耐药率稍高（5.5%-17.9%）[18]。因此，急需新型抗病毒药物改善禽流感患者的预后。
法匹拉韦（Favipiravir）是一种嘌呤核苷类似物，可以特异性地抑制病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP），目前已在日本上市。对甲型、乙型流感病毒均有活性，包括携带对奥司他韦耐药突变的病毒株及H7N9禽流感病毒。除流感病毒外，法匹拉韦对其他RNA病毒也有部分抑制活性，是一种极有前景的广谱抗病毒药物。可能成为应对突发、新发传染病和耐药流感患者的重要应对手段。吡莫地韦（Pimodivir）通过竞争结合流感病毒RdRP的PB2亚单位上的5’甲基帽结合位点，抑制流感病毒复制。吡莫地韦对奥司他韦耐药的毒株有抑制活性，但仅对甲型流感病毒有效。巴洛沙韦（Baloxavir）在体内代谢的活性产物可以抑制RdRP的PA亚单位从细胞mRNA上切割5’帽状结构，抑制流感病毒的复制，对甲型、乙型流感病毒均有活性，包括对奥司他韦耐药突变的病毒株及H7N9禽流感病毒。此外，针对流感病毒血凝素（HA）蛋白的药物阿比多尔（umifenovir，Arbidol®），通过结合在流感病毒表面HA蛋白茎部的一段疏水区域，稳定HA的融合前构象从而抑制病毒与细胞膜融合。曹彬等于2018年底首次开展多中心随机对照试验评价阿比多尔联合奥司他韦治疗重症流感的疗效和安全性（NCT03787459）。
针对宿主细胞的药物包括广谱抗病毒药物DAS181（流感酶，Fludase®）和硝唑尼特（Nitazoxanide）。DA181通过切断呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体来阻断流感病毒入侵宿主细胞。对多种呼吸道病毒均有抑制活性，包括流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒等。硝唑尼特是一类噻嗪类广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒HA蛋白翻译后细胞内转运从而抑制流感病毒复制。对于甲型、乙型流感病毒均有活性，包括奥司他韦耐药的病毒株。
高福团队[19]利用高通量二代测序的筛选方法从H7N9患者体内获得一株可在体外中和H3、H4和H14等亚型流感病毒的人源单克隆抗体AF4H1K1，并在小鼠体内证实该抗体对H3亚型流感病毒和H7N9高致病性禽流感病毒具有高效的保护性。
最好避免应用小剂量类固醇，糖皮质激素使用推荐按照2019年美国成人CAP指南进行
细胞因子风暴是重症流感患者的重要特征，因此，糖皮质激素曾一度被用来抑制炎症反应，以期提高存活率。然而随着临床研究的深入，不少研究对之提出质疑。甲型H1N1流感临床研究显示大剂量糖皮质激素不能降低患者病死率，Brun-Buisson[20]等研究208例甲型H1N1流感肺炎导致ARDS的患者，结果发现，接受糖皮质激素治疗的患者死亡风险更高，机械通气时间更长，院内严重细菌感染更常见。一项回顾性分析[21]显示低至中等剂量的糖皮质激素可以降低PaO2 /FiO2 <300 mm Hg的甲型H1NI1流感病毒性肺炎患者的死亡率，而PaO2 /FiO2 ＞300 mm Hg者不能获益。
一项Meta分析[22]建议最好避免应用小剂量类固醇。研究发现糖皮质激素的应用与死亡率升高相关，且类固醇的应用与较高的医院获得性肺炎发生率、较长的机械通气持续时间和较长的住院时间相关。现有证据表明糖皮质激素治疗严重流感感染可能导致病毒排毒时间延长，增加细菌或真菌感染风险，不能改善流感患者预后，甚至增加病死率。因此在更有力的RCT证据证实糖皮质激素治疗重症流感有效之前，常规应用糖皮质激素不应该被推荐。Critical Care Medicine杂志发表述评[23]：流感病毒性肺炎激素治疗，该停止了！
2019年美国成人CAP指南指出，对于非重症CAP不推荐使用糖皮质激素，而对于重症CAP建议不常规使用糖皮质激素，对于重症CAP患者伴有液体复苏不能纠正的脓毒性休克可使用糖皮质激素[24-27]。
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作者介绍
赖国祥
中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师、博士、博士生导师，南京军区呼吸内科研究所所长，福建省临床重点专科呼吸内科学科带头人，中华医学会呼吸病学分会常务委员，全军呼吸内科学专业委员会常务委员，中国医师协会呼吸医师分会常务委员 等。
文文
中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院呼吸与危重症医学科副主任医师、博士，厦门大学助理教授，中国慢阻肺联盟委员，福建省医学会呼吸病学分会慢阻肺学组副组长，福建省康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员 等。
王庆
医学硕士，福建中医药大学附属第三人民医院重症医学科副主任；中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会青年委员会副主任委员；世界内镜医师协会呼吸内镜协会理事。