分享
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一种严重肺部感染性疾病，以机会性致病菌曲霉侵袭气道、肺组织或血管，致组织炎症及坏死为特点[1-2]。早先认为 IPA 主要发生在严重免疫缺陷宿主，如粒细胞缺乏、骨髓移植、器官移植及获得性免疫缺陷等[3]。近期研究发现慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）也是发生 IPA 的危险因素，报道病例数越来越多且病死率高[1, 4-5]，有文献报道慢阻肺合并 IPA 死亡率高达 50% 以上[6]，其原因多为诊断及治疗的延迟[5, 7]。现将慢阻肺合并 IPA 的发病机制、临床特点、实验室检查方法和诊治进展做一综述。
1、慢阻肺合并 IPA 的发病机制
正常人体尽管每日吸入曲霉孢子，但不常发生曲霉感染，这是因为免疫正常的个体可通过咳出气道分泌物、气道纤毛活动、呼吸道免疫细胞吞噬等作用及时清除吸入的孢子[2]。慢阻肺患者气道上皮纤毛数量减少，纤毛运动能力减弱等导致气道防御和清除曲霉孢子的能力降低，有利于曲霉孢子定植[2, 8]。慢阻肺患者气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞等细胞膜受体如 Toll 样受体、Dectin1 受体的功能不足，肺泡巨噬细胞减少以及一些免疫蛋白分泌不足降低了患者对曲霉孢子或菌丝的识别和清除能力，使该类患者对曲霉易感[9-12]。正五聚蛋白 3（pentraxin 3，PTX3）是一种炎症急性期反应蛋白，主要由内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等合成及释放，是一种保护性可溶性受体，可识别并发挥调理吞噬曲霉孢子的作用。本课题组前期在慢阻肺人群的一项研究发现，PTX3 基因 rs1860480 位点 AA 基因型的患者 PTX3 表达水平相对不足，导致气道清除曲霉孢子能力减弱，这部分慢阻肺人群罹患 IPA 的比例明显升高[13-14]。慢阻肺口服或静脉使用糖皮质激素也是 IPA 的危险因素之一[6, 8, 15-16]。急性加重期入住重症加强治疗病房（intensive care unit，ICU）及机械通气等措施也增加了罹患 IPA 的风险[8, 16]。由上可见，多种易感因素共同造成了慢阻肺患者发生 IPA。
2、慢阻肺合并 IPA 的临床特点及实验室检查手段
慢阻肺合并 IPA 临床表现包括发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、咯血等，与普通的慢阻肺急性加重症状有较多相似之处[16]，这给临床医师早期识别该类患者带来较大挑战。研究认为对于那些具有以上症状，经充分抗生素、糖皮质激素和支气管舒张剂治疗后临床症状及肺部病变无好转的急性加重患者，尤其需要考虑合并 IPA 的可能[17]。
影像学方面，慢阻肺合并 IPA 患者胸部 CT 检查对于发现病变范围、大小、预判可能的病原体乃至治疗转归都有重要临床价值。但是，慢阻肺合并曲霉感染影像学表现不典型，较少出现晕轮征或空气新月征，因此影像学早期诊断慢阻肺合并 IPA 难度大。研究发现，慢阻肺合并 IPA 常见影像学表现包括肺部浸润影、实变影、结节影，伴或不伴空洞和胸腔积液[18-19]，尤其当慢阻肺患者同时出现以上多个影像学表现时，要考虑 IPA 的可能。
但在临床实践中，医生往往在慢阻肺患者呼吸道标本中检测出曲霉或血半乳甘露聚糖抗原试验（GM 试验）阳性时才开始考虑曲霉感染的可能[16-18]。微生物实验室检查对诊断 IPA 很重要，但呼吸道标本中检测出曲霉对慢阻肺合并 IPA 诊断的敏感性不高[20]。有研究显示，住院的慢阻肺患者中，1.3%～3.9% 的患者发生呼吸道标本培养阳性的 IPA，但慢阻肺患者呼吸道标本曲霉培养阳性率低，因此可以认为发生 IPA 的比例被明显低估[5, 17-18]。就检测方法而言，呼吸道标本涂片染色镜检在缩短检测时间及菌株早期鉴别方面比培养有优势[20-21]。（1，3）-β-D 葡聚糖试验（G 试验）对曲霉缺乏特异性，G 试验阳性时建议进一步完善其他检查明确曲霉感染[22]。外周血 GM 试验简单易行，对曲霉特异性高，但在慢阻肺等非粒细胞缺乏（简称粒缺）人群中敏感性低[23]。欧美指南推荐慢阻肺等非粒缺人群可选择肺泡灌洗液 GM 试验以提高检出率[3, 24]。我们前期的研究证实，慢阻肺等非粒缺人群肺泡灌洗液 GM 试验敏感性较血清 GM 试验高（76% 比 34%）[25]。
近年来，曲霉抗体检测在非粒缺患者肺曲霉病中的诊断价值取得了可喜的研究进展，曲霉特异 IgG 对变应性支气管肺曲菌病及慢性肺曲霉病诊断敏感性（90.6%～93.8%）及特异性（99.5%～100%）均高[26]，并被指南推荐[27]。有研究认为曲霉特异 IgG 对 IPA 诊断也有一定的价值[28]。IPA 病程中采用酶联免疫吸附试验可在 29%～100% 患者中检测出曲霉特异 IgG[29]，也有报道患者 IPA 病程早期不产生曲霉特异性 IgG 抗体[30]。曲霉特异 IgG 在发生 IPA 后平均 10.8 d 开始产生[31]，因此 IgG 对病程短于 10 d 的 IPA 的诊断有效性低。
核酸检测技术（PCR）也可作为 IPA 的检测手段，临床研究及前瞻性对照试验证明其对粒缺人群感染 IPA 的筛查有效[32-33]。但现阶段专家对 PCR 能否应用于临床还存在争论，美国感染性疾病协会指南尚未推荐 PCR 作为 IPA 的临床检测手段[3]。
另外，利用高通量测序（二代测序）方法检测临床标本（痰、肺泡灌洗液、血液或脑脊液）中的病原体具有快速、敏感性高等特点[34]，2013 年获得美国 FDA 认证[35]，逐渐应用于感染性疾病的诊断，尤其适合于发现传统方法难以检出的病原体[36-37]。近期已经有相关临床研究逐步开展，以验证该方法在各种感染性疾病中的诊断价值。此法在早期快速诊断肺曲霉病的作用如何，我们拭目以待。
通过经气管镜活检或经皮肺穿刺取得病变组织进行病理检查，可起到确诊 IPA 的作用[24, 38]。有研究认为，组织病理对侵袭性肺真菌病诊断的准确性差异大，准确性在 20%～80%。这与医师的经验有关，目前有研究显示某些特殊染色或组织 PCR 可以提高病理确诊率[39-41]。当然，进行气管镜或经皮肺穿刺前，对于一般状况及肺功能不佳的慢阻肺患者，需要认真评估获益与风险比。
3、慢阻肺合并 IPA 的诊断策略
早期诊断慢阻肺合并 IPA，需要结合临床和影像学表现，合理采用实验室和病理检查方法，避免误诊漏诊和过度诊断。目前，国际上有三种 IPA 的诊断标准。美国和欧洲分别于 2000 年和 2002 年提出侵袭性真菌病的诊断标准。欧美在 2008 年和 2016 年分别修订了标准[3, 24, 42]。以上标准主要针对粒缺和血液肿瘤患者，而对于非血液肿瘤非粒缺患者的诊断价值一直存在争议。2007 年 Bulpa 等[38]专门针对慢阻肺人群提出了慢阻肺合并 IPA 的诊断标准。2012 年 Blot 等[43]在 2008 年欧洲 IPA 诊断标准的基础上制定了重症患者合并 IPA 的诊断标准。后两种诊断标准都是在原有的欧美 IPA 诊断标准基础上做了调整，更加适应特定的非粒缺人群。
欧美 2008 版及 2016 版侵袭性真菌病指南指出确诊需通过病变部位的穿刺标本或无菌性组织，无菌性体液标本培养或直接镜检曲霉阳性。临床诊断需要结合宿主因素、影像学表现和微生物证据。宿主因素包括粒缺、大剂量糖皮质激素使用等，但不包含慢阻肺。影像学表现中至少含有实变（伴或者不伴晕轮征）、空气新月征、空洞中的 1 项。2016 版欧美指南强调了肺泡灌洗液 GM 试验可作为微生物学证据[3, 24]，这有其积极的意义。
2012 年 Blot 等[43]提出了重症患者合并 IPA 的诊断标准。该标准临床诊断条文中做出了一些调整。首先入选标准为下气道标本曲霉培养阳性；其次纳入了曲霉感染相关的呼吸道症状和体征做为诊断元素（如咯血、呼吸困难、发热、胸痛）；影像学变化中仅强调肺部有异常影像学表现，未强调特征性影像学变化；宿主因素中较 2008 年欧洲指南增加了恶性肿瘤放化疗期间及入住 ICU。该标准较欧洲 IFD 诊断标准更适合重症患者人群[43]。尽管该标准在实施临床研究时纳入了约 1/3 的慢阻肺患者，但均为入住 ICU 或使用大量糖皮质激素的慢阻肺患者[43]。该标准对其他慢阻肺人群诊断的有效性尚需要进一步验证。
我国有学者对比了以上三套诊断标准在入住 ICU 的慢阻肺人群合并 IPA 的诊断效力。研究发现慢阻肺合并 IPA 的诊断标准的诊断效力最高，故认为更加合适于慢阻肺人群，其次是重症患者合并 IPA 诊断标准[6]。慢阻肺合并 IPA 诊断标准主要适用于 GOLD 定义的肺功能Ⅲ和Ⅳ级患者。确诊标准为肺部病变部位组织病理学或细胞病理学检查提示有曲霉菌丝及曲霉相关组织损害，同时包括以下任何一项微生物学证据：（1）下呼吸道标本曲霉培养阳性；（2）血清烟曲霉抗原抗体检测阳性；（3）直接的分子免疫学或培养方法观察到菌丝为曲霉菌丝。临床诊断需要结合宿主因素、临床表现、影像学表现、微生物学证据四个方面共同诊断。宿主因素为那些病变部位组织不能确定为曲霉引起或使用糖皮质激素治疗的 GOLDⅢ和Ⅳ级患者，临床表现为经充分抗生素和支气管舒张剂等药物治疗症状无好转，具有肺部影像学异常表现（近 3 个月，充分抗生素治疗不吸收）。同时具有微生物学证据，微生物学证据包括呼吸道标本培养（包括 PCR）、曲霉抗体检测、连续 2 次血 GM 试验阳性。拟诊需要具有上述的宿主危险因素、相关临床和影像学异常表现但缺少微生物学证据。而慢阻肺患者下呼吸道标本曲霉培养阳性，但无呼吸困难急性加重、支气管痉挛或新发的肺部浸润等表现的患者考虑曲霉定植[38]。当然，该标准并非完美，一些未使用过糖皮质激素的慢阻肺患者也可发生 IPA[17-18]。呼吸道标本培养曲霉耗时长，阳性率低[17-18, 20]，血清 GM 试验在慢阻肺等非粒缺人群中敏感性低[23]。由于 Bulpa 标准于 2007 年发表，因此未纳入肺泡灌洗液 GM 试验。我们认为在 Bulpa 标准上，加上肺泡灌洗 GM 试验等新型诊断方法，更加有助于慢阻肺合并 IPA 的诊断。
4、慢阻肺合并 IPA 的治疗时机
重症合并 IPA 人群（纳入人群 36.9% 为慢阻肺患者）的研究显示，重症合并 IPA 患者延迟治疗 1 d，将增加 1.28 d 的住院日并增涨 3.5% 的治疗费用[44]。及时且恰当的抗真菌治疗可降低 60%～90% 侵袭性真菌病的死亡率[45]。
对有发展为 IPA 危险因素的血液系统疾病患者可实施预防性抗真菌治疗[46]。但对于有发展为 IPA 高危因素的慢阻肺患者进行预防性抗真菌治疗能否获益尚无相关研究。仅有研究认为重症患者进行预防性抗真菌治疗不能获益[47]。对于有相关临床表现，CT 提示曲霉感染可能（如结节影、斑片影、空洞）的慢阻肺患者，如果经充分抗生素治疗后病变无吸收，需要进一步行下呼吸道标本真菌镜检、培养、血或肺泡灌洗液 GM 试验以及曲霉抗体检测，任何一项结果阳性，即可抢先抗真菌治疗。临床有时先发现慢阻肺患者呼吸道标本中有曲霉（培养或直接镜检），这时需要立即判断患者是否有曲霉易感因素和相应临床症状，同时结合肺部影像学，判断是否开始先发抗真菌治疗[18-19, 45]。对于怀疑 IPA，未能获得微生物学证据，并且可耐受侵入性操作的慢阻肺患者，实施气管镜或肺穿刺获取病变部位标本有助于确诊曲霉感染，并开始抗真菌治疗可使患者获益[20, 45, 48]。如果慢阻肺患者具有典型的 IPA 临床和影像学表现，病情危重，不能等待微生物学检查结果时，有经验的临床医师也可启动经验性抗曲霉治疗，一边治疗一边检查。
综上所述，慢阻肺合并 IPA 临床发病率被低估，诊断率低，死亡率高。早诊断、早治疗对于降低患者死亡率、缩短住院日、降低医疗费用以及合理应用抗菌药物都有重要的意义。快速病原学检测以及实现精准治疗是今后研究的重点。
参考文献略。
引用本文：叶先平, 朱美英, 刘璐璐, 陈碧琳, 施毅, 苏欣. 慢性阻塞性肺疾病并发侵袭性肺曲霉病诊治策略. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(4): 392-395. doi: 10.7507/1671-6205.201802021
本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」