北京时间16日晚11点、法国当地时间9月16日下午，阿斯利康公司在2018欧洲呼吸病年会上以口头报告形式公布了其三联制剂PT010（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗）全球多中心Ⅲ期临床试验KRONOS的主要研究结果，《柳叶刀-呼吸病学》同期在线发表 [1]。

建议在WiFi环境下观看 

图1. KRONOS试验设计

KRONOS研究共随机入组1902名中度至极重度慢阻肺患者（年龄40~80岁、中度至极重度COPD患者[按GOLD标准评价]、吸烟史≥10包*年、FEV1/FVC < 0.70，FEV1 < 80% 正常预计值），并按照2 : 2 : 1 : 1的比例随机分配至布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗MDI、格隆溴铵/福莫特罗 MDI、布地奈德/福莫特罗MDI或者开放标签信必可组治疗24周。该研究的主要目的在于评估PT010三联制剂与对照组在肺功能方面的疗效，次要目的在于评估PT010 vs ICS/LABA 和LAMA/LABA在呼吸困难、生活质量、COPD症状和急性加重方面的获益。

入组患者的平均年龄为65.2岁，其中71.2%为男性，接近半数患者来自亚洲人群（中国患者432例，日本患者416例）。KRONOS试验结果表明 PT010（布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵） MDI治疗24周后，患者第12~24周晨间用药前的第一秒用力呼气容积（FEV1）谷值相对基线改善138ml，显著优于对照组（双支扩剂组、ICS/LABA联合制剂组）；相较于双支扩剂组，PT010降低52%的中重度急性加重（RR [95% CI]: 0.48 [0.37, 0.64]; p<0.0001）；相比对照组在症状（TDI）、生活质量（SGRQ）、缓解用药使用和临床重大恶化等方面，PT010均显示了具有统计学显著性、标称显著性或者数值上的获益；安全性方面，PT010 的耐受性良好，未发现新的或非预期的安全性结果，报告的肺炎事件发生率为1.9%，与对照组相似。

在主要研究终点晨间用药前FEV1谷值方面，整个24周治疗期可以观察到PT010相较于对照组从治疗早期到治疗结束的持续改善（图2）。

图2. 治疗期间各组患者晨间用药前的FEV₁谷值自基线的变化

慢阻肺患者福音

建议在WiFi环境下观看

KRONOS研究的结果为PT010 MDI三联制剂应用于亚洲及欧美地区稳定期慢阻肺患者作为维持治疗在疗效和安全性方面提供了强有力的证据。王辰院士领衔的中国肺健康研究的流行病学数据显示中国慢阻肺患者接近一亿 [2]，患者维持治疗的依从性较差，就诊患者吸气流速较低 [3]，PT010作为一种具有优异疗效和良好安全性并且易于给药的ICS/LAMA/LABA 固定剂量三联制剂，通过新型采用共悬浮技术的压力定量气雾剂装置进行给药，适用于所有吸气流速患者，可以想象其在中国地区上市后将为广大慢阻肺患者的病情控制带来福音。

延伸阅读

建议在WiFi环境下观看

PT010是目前阿斯利康正在开发的一种用于慢阻肺患者维持治疗的经压力定量吸入气雾器（metered dose inhaler, MDI）给药的ICS/LAMA/LABA三联制剂。该复合制剂由布地奈德、格隆溴铵与福莫特罗按320 µg :14.4µg : 9.6 µg比例组成，使用创新的共悬浮（AEROSPHERETM）载药技术，药物活性成分（通常以微粉化药物晶体的形式）均匀嵌入磷脂小球载体（直径中位值3μm）的波纹状表面，保证药物到达全肺大小气道并实现了38.4%~48%的肺部沉积率，磷脂小球的分子优势使得药物可以第一时间与气道上皮表面的磷脂双分子层实现融合，保证了有效的药物传递和起效。磷脂小球和药物结晶之间形成一种稳定、均匀的悬浮物，有效的避免了药物颗粒之间的共聚集，使得每一喷药物的给药剂量均一而稳定，保证了从第一次到最后一次吸入，每个剂量都能输送正确剂量，解决了传统pMDI沉降快、输送剂量不一致、因药物分子结聚、乳化和因喷雾流速过快导致的口咽部沉积等诸多影响用药效果的重要问题。该技术的应用使得多种药物的递送能够通过单个MDI完成，在保证用药效果的同时极大方便了慢阻肺患者长期治疗时的用药流程。

图3. 共悬浮载药技术原理示意图 /

* 注：目前PT010 在中国尚未获批，本材料所提供的相关信息在任何情况下均不应作为治疗或使用建议，亦不用于推广目的。

参考文献：

[1] Gary T. Ferguson, Klaus F. Rabe, Fernando J. Martinez, Leonardo M. Fabbri, Chen Wang, Masakazu Ichinose, Eric Bourne, Shaila Ballal, Patrick Darken, Kiernan DeAngelis, Magnus Aurivillius, Paul Dorinsky, Colin Reisner. Triple combination of budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate using co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2018.

[2] Wang C et al.Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study):a national cross-sectional study. Lancet 2018

[3] Loh, C.H., et al., Suboptimal Inspiratory Flow Rates Are Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and All-Cause Readmissions. Ann Am Thorac Soc, 2017. 14(8): p. 1305-1311.