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美泊利单抗通过与IL-5因子中和性结合，减少嗜酸性粒细胞数量，是针对重度嗜酸性粒细胞哮喘的新型靶向药物。轻中度哮喘患者能否在某些特定条件下使用？Blue Journal发表一项探索性研究。

特发性肺纤维化（IPF）的靶向药物是近年来研究热点。一项2期临床研究显示针对溶血磷脂酸受体1通路的靶向药物能显著减慢IPF患者FVC的下降速度。

EGFR突变阴性（野生型）非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI治疗疗效不佳，化疗是这些患者的通常选择。对于这部分患者有没有其他治疗策略？

戒烟应该怎么戒？慢慢戒让机体适应？还是快速戒断脱离烟草环境？JAMA研究带给您答案。

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COPD粘液高分泌性发病机制？miRNA-mRNA调控网络可能是答案。

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题目：Anti-IL5 in Mild Asthma Alters Rhinovirus-Induced Macrophage, B Cell and Neutrophil Responses (MATERIAL): A Placebo-Controlled, Double-Blind Study

发表杂志：Am J Respir Crit Care Med

发表时间：Sep 07，2018

通讯作者：Yanaika Sabogal, MSc and Rene Lutter（Amsterdam,UMC, University of Amsterdam，The Netherlands）

研究背景：嗜酸性粒细胞在嗜酸性粒细胞性哮喘病理生理过程中发挥重要的作用，目前其针对性治疗主要以减少绝对数量为主。Mepolizumab（美泊利单抗），人源化IL-5单克隆中和性抗体，能减少嗜酸性细胞数量，目前应用在重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者，在轻中度哮喘患者中无适应症。

目的：研究在轻中度哮喘患者中，美泊利单抗对于病毒诱导的免疫反应的作用。

研究方法：纳入未使用激素治疗的轻中度哮喘患者，接触RV16鼻病毒2周后，根据嗜酸性粒细胞的数量进行随机化，实验组静脉给予750mg美泊利单抗，对照组给予安慰剂，采用双盲法。接触病毒前后、干预前后，测量FEV1、FVC、FENO、症状评分、病毒负荷（PCR）、嗜酸性粒细胞数量，检测血液中、肺泡灌洗液中相关免疫指标。

结果：病毒感染前，美泊利单抗能够显著抑制血液中、痰中嗜酸性细胞活化，降低基线数量，并激活血液中循环NK细胞。美泊利单抗对于接触病毒前后FEV1、FVC、FENO没有影响。RV16鼻病毒感染后，美泊利单抗不能抑制嗜酸性粒细胞活化，但可以增强局部巨噬细胞及B-淋巴细胞活性，降低中性粒细胞活性。肺泡灌洗液中，美泊利单抗影响RV16鼻病毒特异性诱导的MIP-3a，VEGF-A以及IL-1RA。

结论：在轻中度哮喘患者中，美泊利单抗并不能降低RV16鼻病毒感染诱导的嗜酸性细胞活化，但可以改变RV16鼻病毒诱导的机体免疫反应。

题目：A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial of BMS-986020, a Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

发表杂志：Chest

发表时间：Sep 07，2018

通讯作者：Glenn Rosen（Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville, NJ,USA）

研究背景：特发性肺纤维化（IPF）引起不可逆的肺功能损害，溶血磷脂酸受体1（LPA1）通路参与了IPF的病理过程，BMS-986020是LPA1的高亲和力配体，通过本项2期临床研究以明确BMS-986020对于IPF患者的安全性及疗效。

研究方法：IM136003研究是一项2期，多中心，随机化，双盲，安慰剂对照临床研究。纳入诊断为IPF的患者（FVC在45%~90%之间，Dlco在预计值的30~80%），随机化接受安慰剂以及600mg的BMS-986020治疗（每日一次或每日两次）达26周。主要研究目标为26周后FVC改变率。

研究结果：143名随机化的患者，其中108名患者完成了26周药物剂量研究，25名患者在完成前退出研究。实验组及安慰剂组基线无差异（安慰剂组，n=47；600mg BMS-986020 1次/日，n=48；600mg BMS-986020 2次/日，n=48）。BMS-986020（600mg，2次/日）实验组患者FVC下降较安慰剂组显著减慢（−0.042L [95% CI, −0.106 and −0.022] vs −0.134 L [95% CI, −0.201 and −0.068]；P=.049）。剂量相关的肝酶谱异常是最常见的不良反应。

结论：BMS-986020（600mg，2次/日）对比安慰剂能显著减慢IPF患者FVC的下降速度。BMS-986020是最常见的不良反应为肝酶谱异常。 

题目：MERTK promotes resistance to irreversible EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancers expressing wild-type EGFR-family members

发表杂志：Clin Cancer Res

发表时间：Sep 07，2018

通讯作者：Douglas K. Graham（Aflac Cancer and Blood Disorders Center,Atlanta, USA）

目的：肺癌是全球死亡率最高的癌症。非小细胞肺癌（NSCLC）占到肺癌的85%，其中60%患者为表皮生长因子（EGFR）野生型，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对于EGFR野生型肺癌患者疗效差。前期我们发现C-Mer原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）是非小细胞肺癌的一个潜在的新靶点，并研制出其特异性抑制剂MRX-2843。本研究的目标是观察在EGFR野生型患者中，联合使用MERTK抑制剂与EGFR-TKI的抗肿瘤疗效。

实验设计：用商品化的378个激酶抑制剂文库联合或不联合MRX-2843，通过非选择性筛选，观察对于EGFR野生型肺癌体内体外的联合抑制作用。

结果：不可逆的EGFR-TKI抑制剂CO-1686和奥希替尼与MRX-2843联合能抑制EGFR野生型NSCLC细胞增殖。CO-1686联合MRX-2843较单药显著抑制MERTK、野生型EGFR以及ERBB2/ERBB3激酶信号通路及其下游PI3K-AKT, MAPK-ERK，以及AURORA激酶信号，提示PI3K-AKT，MAPK-ERK，以及AURORA激酶与耐药有关。此外，单药对于荷瘤小鼠肿瘤生长几乎没有作用，而CO-1686和奥希替尼与MRX-2843联合能抑制荷瘤小鼠肿瘤生长。值得一提的是，在联合治疗撤去以后，荷瘤小鼠肿瘤抑制效应仍有持续应答。

结论：以上研究发现在EGFR野生型患者中使用不可逆EGFR-TKI联合MERTK抑制剂MRX-2843是一个新的治疗策略。

题目：Effect of Immediate vs Gradual Reduction in Nicotine Content of Cigarettes on Biomarkers of Smoke Exposure A Randomized Clinical Trial

发表杂志：JAMA

发表时间：Sep 04，2018

通讯作者：Dorothy K. Hatsukami（Masonic Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis,USA）

重要性：香烟戒断中，将烟草中尼古丁含量下降到最低或非成瘾水平的最佳模式尚未确定。

目的：研究即刻减低 vs 逐渐减低烟草中尼古丁含量对于血清中卷烟烟气成分代谢标志物的影响。

实验设计：双盲、随机化、平行研究纳入基线吸烟2周以上的吸烟者，在10个研究中心进行20周的干预研究。干预分为三组：（1）即刻减低尼古丁含量至0.4mg/每克烟草；（2）逐渐将尼古丁含量从15.5mg/每克烟草减低到0.4mg每克烟草；（3）维持尼古丁含量15.5mg/每克烟草。记录3种主要烟气成分代谢标志物：呼出气一氧化碳、丙烯醛代谢物3-HPMA，尿多环芳烃产物PheT的浓度-时间曲线下面积。

研究结果：在1250例随机受试者中（平均年龄，45岁；549名女性[44%]; 958[77%]完成了实验）。即刻减低对比逐渐减低组，呼出气一氧化碳（均值差-4.06ppm，[95%CI, −4.89 ~−3.23]; P < .0055）、丙烯醛代谢物3-HPMA（几何平均数比0.83 [95%CI, 0.77~0.88]; P < .0055）、尿多环芳烃产物PheT（几何平均数比0.88 [95%CI, 0.83~0.93];P < .0055）显著减低；即刻减低组对比对照组，呼出气一氧化碳（均值差−3.38 [95%CI, −4.40~−2.36]; P < .0055）、丙烯醛代谢物3-HPMA（几何平均数比0.81 [95%CI, 0.75~0.88]; P <0.0055）、尿多环芳烃产物PheT（几何平均数比0.86 [95%CI, 0.81~ 0.92]; P < 0.0055）显著减低；缓慢减低组对比对照组，呼出气一氧化碳（均值差0.68 [95%CI, −0.31~1.67]; P = 0.18）、丙烯醛代谢物3-HPMA（几何平均数比0.98 [95%CI, 0.91~1.06]; P = 0.64）、尿多环芳烃产物PheT（几何平均数比0.98 [95%CI, 0.92~1.04]; P =0 .52）没有差异。

结论：即刻将烟草中尼古丁含量减低至非成瘾水平能够显著减低烟气成分代谢标志物，而缓慢减低烟草尼古丁含量并不能减低烟气成分代谢标志物。

题目：Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents

发表杂志： NEMJ

发表时间：Sep 06，2018

通讯作者： Baloxavir Marboxil研究工作组

背景：Baloxavir Marboxi通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶蛋白，起到抑制病毒复制的作用。在临床前研究中显示出其对流感病毒A型、B型及其中的某些耐药病毒株的疗效。

实验设计：一项随机、双盲、对照临床研究均纳入门诊急性流感患者（无并发症，12岁以上）。实验组顿服（根据体重40mg或80mg）Baloxavir，对照组为安慰剂和奥司他韦（75mg，2次/日，联服5日）。主要研究重点为目标人群中流感症状缓解的时间。

研究结果：3期临床研究纳入1064名流感患者，实验组和对照组分别有84.8%和88.1%患者感染H3N2流感病毒。使用Baloxavir组症状缓解中位时间为53.7小时（95% CI，49.5~58.5），而安慰机组为80.2小时（95% CI，72.6~87.1）（P<0.001）。Baloxavir组和奥司他韦相比症状缓解时间无明显差异，但Baloxavir组比奥司他韦组更显著降低第1天病毒负荷。Baloxavir组20.7%报道不良反应，对比安慰机组（24.6%）和奥司他韦组（24.8%）无显著差异。聚合酶酸性蛋白变体I38T/M/F是导致部分患者（9.7%）对Baloxavir无效的原因。

结论：单次剂量Baloxavir顿服无明显安全性隐患，在缓解流感症状显著优于奥司他韦和安慰剂，并且能够显著减低第1天病毒负荷。同时，研究发现聚合酶酸性蛋白变体I38T/M/F患者（9.7%）对Baloxavir无效。

题目：Inception of early-life allergen–induced airway hyperresponsiveness is reliant on IL-13+CD4+ T cells

发表杂志：Science immunology

发表时间：Sep 07，2018

通讯作者：Clare M. Lloyd（Inflammation, Repair and Development, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, UK）

研究背景：气道高反应性是儿童发生喘鸣及哮喘的典型表现，但是气道高反应性发生的免疫机制却不完全明确。

实验设计：通过新生小鼠接触变应原，研究气道高反应性发生的免疫学机制。

研究结果：出生3天的小鼠暴露于重组白介素IL-33或者变应原（尘螨）后，导致肺部IL-13+CD4+ T细胞群明显增加，这群细胞对于气道高反应性的不可或缺。对于成年鼠，接触白介素IL-33后，肺部以2型固有淋巴样细胞LinnegCD45+CD90+IL-13+群反应占优势。尘螨暴露仍可导致IL-33敲除新生鼠发生气道高反应性，但CD4creIL-13小鼠（缺乏IL-13+CD4+ T细胞群）暴露于尘螨后却不会发生气道高反应性。

结论：研究结果证实与成年鼠依赖IL-13+固有淋巴样细胞不一致，幼年鼠发生气道高反应性与IL-13+CD4+ T细胞群密切相关。

题目：microRNA–mRNA regulatory networks underlying chronic mucus hypersecretion in COPD

发表杂志： The European Respiratory Journal

发表时间：Sep 06，2018

通讯作者：Hataitip Tasena（Dept of Pathology and Medical Biology, University Medical Centre Groningen，The Netherlands.）

研究背景：慢性粘液高分泌性（CME）是慢性阻塞性肺疾病的普遍特征，影响患者生活质量，与患者预后较差密切相关。该研究拟探讨CMH背后的microRNA-RNA调控网络。

实验方案：63例COPD患者支气管活检标本，评判是否存在气道高分泌，通过高通量测序检测标本中miRNA及mRNA表达水平。线性回归拟合miRNA、RNA表达水平与气道分泌的关系，pearson相关性分析反应miRNA与RNA之间的关系。基因富集分析（GSEA）和蛋白质作用关系（STRING）用以定位相关信号通路。

研究结果：20个miRNA以及539个mRNA在COPD粘液高分泌患者中存在差异。10个miRNA参与调控大于1个靶点的mRNA。其中，miRNA-134-5p、miR-146a-5p以及let-7家族负性调控的mRNA中与CMH相关性较高。KRAS与EDN1基因是与CMH最密切相关mRNA，而miRNA-134-5p、miR-146a-5p以及let-7家族参与调控KRAS与EDN1mRNA表达。GESA提示MUC5AC及其他基因集与CMH相关。

结论：miRNA-134-5p、miR-146a-5p以及let-7家族，及其潜在的负性调控靶点KRAS与EDN1，可能是参与调控COPD粘液高分泌的miRNA-mRNA网络。

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