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摘要
以肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）为主要临床类型的静脉血栓栓塞症（VTE）领域近20年来备受国内外学者关注。VTE相关的风险评估与抗凝预防、PTE相关的诊断策略与模型探索、新药研发与疾病管理等方面都取得了重大的进展。尤其是针对FXI抑制剂预防VTE、新型冠状病毒肺炎合并凝血功能改变及抗凝干预等方面取得重大突破。本文就2021年1月至12月VTE领域的最新进展和研究成果进行简要介绍，期待对VTE的诊治及未来研究方向提供更多的循证医学证据及研究思路。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），包括深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）及肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），是目前全球疾病负担的主要部分之一［1］。VTE是一种慢性疾病，有复发的风险，并可能导致死亡、残疾及抗凝药物治疗后发生大出血［2］。每年急性VTE发病率约1~2例/1 000人，风险随年龄增长而增加，与性别无关，并且在高收入国家中发病率为低收入国家的4倍［3］。PE患者死亡率逐年下降，死亡原因多为合并症而非肺栓塞本身［2］，我国CURES研究［4］发现，无论对于血流动力学稳定或不稳定的患者，恶性肿瘤、高龄和肾功能不全均是住院期间全因死亡的危险因素。
一、危险因素和发病机制
作为一种多因素疾病，多种危险因素可单独或共同导致VTE。根据国际血栓与止血协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）发布的指南［5］，目前已知的危险因素可分为强弱两类。强危险因素：（1）持续性：活动期肿瘤、抗磷脂综合征；（2）一过性：剖宫产、肝素诱导的血小板减少症、因急性疾病住院、重大创伤或骨折、长期制动（如卧床>3 d）、手术时间>30 min。弱危险因素：（1）持续性：慢性感染性疾病、肥胖、有VTE家族史、起搏器植入；（2）一过性：肥胖、短暂制动（<5 h）、感染、小型创伤或骨折、使用雌激素治疗、起搏器植入、孕期或产褥期、手术时间<30 min、中心静脉置管等。
关于VTE发病机制，Virchow血栓形成三要素是基础，即血管壁内皮损伤、血液成分异常、血流淤滞。瘀血和血管壁损伤或功能障碍可导致缺氧或炎症——这些过程会降低内皮细胞的天然抗凝特性，从而诱发高凝状态［6］。静脉内皮细胞的激活导致表面黏附分子如P-选择素和Von Willebrand因子的表达增加，促进随后与循环白细胞、微粒子和血小板结合［6］。活化的白细胞表达促凝血组织因子，进一步启动凝血级联的外在途径，导致因子X及凝血酶激活，并最终形成由纤维蛋白、红细胞和血小板组成的血栓［6］。同时越来越多的证据表明，凝血和炎症之间存在复杂的相互作用，凝血瀑布级联激活触发了免疫系统，而先天性免疫细胞在免疫血栓形成的过程中促进了血栓的形成［2，7］。
二、诊断策略与模型探索
1、疑似PTE患者的最佳诊断策略：目前对于疑似PTE患者的最佳诊断策略仍存在争议，传统的D-二聚体检测特异性低，而大量使用计算机断层扫描肺动脉造影（CTPA）又会增加患者辐射暴露及医疗成本。近年来研究人员开发了多种疑似PE患者的排除方法，主要包括：（1）肺栓塞排除标准（pulmonary embolism rule-out criteria，PERC）：不满足以下全部条件可排除PTE风险：年龄50岁以上、脉搏率≥100/min，动脉血氧饱和度<95%，单侧腿部肿胀、咯血、近期创伤或手术，既往PE或深静脉血栓史以及外源性雌激素的使用；（2）年龄调整的D-二聚体诊断策略：50岁以上人群，D-二聚体阈值为年龄×10 ng/ml；（3）可疑肺栓塞简化诊断方法（simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism，YEARS规则）：主要包括3个标准：肺栓塞诊断可能性大、DVT的临床征象及咯血，如果3条标准均无，D-二聚体低于1 000 μg/L可排除；满足1条以上者，D-二聚体低于500 ng/ml可排除PTE。
整群随机、交叉、非劣效性的前瞻性研究结果表明，YEARS、PERC和年龄调整的D-二聚体诊断阈值相结合的策略安全，对法国和西班牙的18个急诊科1 271例（86%）患者进行分析的结果提示，在疑似PE的急诊患者中，与PERC联合D-二聚体指标诊断方案相比，添加YEARS规则未显著降低后续血栓事件风险［8］。
未来还需在更多人群中进行预测模型研究，如需住院治疗的高风险人群，并将主观评估的项目与医院电子信息系统相结合，智能化改进复杂模型，以提出能为实际所用的排除疑诊PTE患者的标准，降低CTPA使用率。
2、慢阻肺急性加重患者肺栓塞发生率及诊治策略：慢阻肺是PTE发生的独立危险因素之一，慢阻肺急性加重患者并发急性PTE事件的比例明显升高，并且PTE与慢阻肺急性加重有相似的临床症状，难以区分，导致不能及时识别PTE并治疗，预后较差。
西班牙的研究团队进行了一项多中心、随机临床试验［9］，纳入746例因慢阻肺急性加重而需要住院的患者，干预组接受常规治疗及积极的PTE诊断策略（先行D-二聚体检测，若阳性再行CTPA检查），若诊断PTE则根据指南接受相应抗凝治疗；对照组仅接受常规治疗。研究的主要结局为非致命性症状性VTE、慢阻肺再入院或随机分组后90 d内死亡，干预组主要结局发生率为29.7%，对照组为29.2%，两组之间差异无统计学意义，即积极的PTE诊断策略并未降低结局事件发生的概率。
这项研究结果提示［9］，在临床实践中，对于AECOPD患者给予常规护理为主的治疗策略即可，无需进行过度的PTE诊断检查及治疗。而由于该研究入组AECOPD患者出现PTE的频率低于预期，并且新发或复发的VTE或全因死亡率并无有利差异［9］，故还需更大的样本量继续开展研究。未来可探究AECOPD患者发生PTE的发病率及危险因素，以及如何更好地在AECOPD患者中筛查PTE并给予相应的抗凝治疗。
三、真实世界研究和患者管理研究
注册登记是真实世界研究的重要方法。中国肺血栓栓塞症注册登记研究（China pulmonary thromboembolism registry study，CURES）数据于2021年10月在欧洲呼吸病杂志（European respiratory journal，ERJ）发表。CURES研究将急性PTE患者根据血流动力学状态、sPESI评分进行危险分层，首次系统、全面地分析了不同初始治疗方案和住院期间病死率的变化趋势［4］，报道了在真实世界的临床环境下中国急性PE住院患者的危险分层和临床诊疗现状。
在7 438例急性PTE住院患者中，高危（血流动力学障碍）、中危（sPESI≥1分）、低危（sPESI=0分）患者所占的比例分别为4.2%、67.1%和28.7%。CTPA为常用的诊断方式（87.6%），抗凝为常用的初始治疗手段（83.7%）。2009至2015年，经年龄和性别调整后，住院期间全因死亡率呈显著下降趋势（由3.1%降至1.3%）；接受初始溶栓治疗的患者比例也显著下降（由14.8%降至5.0%）。住院期间病死率的下降与初始治疗方案的变化趋势一致，提示根据危险分层选择治疗策略的重要意义。CURES研究还揭示了与急性PE患者住院期间全因死亡相关的危险因素，包括高龄、合并肿瘤、心血管和呼吸系统疾病、肾功能不全等。对血流动力学障碍和血流动力学稳定患者的病死率及相关危险因素进行多因素回归分析发现，两组患者住院期间全因死亡相关的危险因素均包括恶性肿瘤、高龄和肾功能不全。
本研究结果与欧洲和北美国家近期发表的研究数据接近，强调了规范的患者管理的重要性，填补了全球PTE领域中国乃至亚洲数据的空白。作为一项持续进行中的注册登记研究，未来还将针对不同危险分层患者的长期预后、不同亚组患者人群的临床特征、诊疗和预后等做进一步的分析。CURES研究提示高危PTE的住院病死率仍很高，如何更好地管理高危急性PTE患者仍然是全球肺栓塞领域研究的重点之一。
四、新药研发与疾病管理
在将近一个世纪的时间里，抗凝药物从早期的普通肝素、华法林、低分子肝素、磺达肝癸钠等，到近期的利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯等，选择性越来越强，有效性和安全性及方便程度也越来越高［10］。近年来，新型凝血因子XI抑制剂以其更高的选择性及安全性成为研究热点。
作为一种新型的FXI单克隆抗体，Abelacimab可结合FXI的催化结构域并将其锁定在酶原构象中，从而阻止其通过FXIIa或凝血酶被激活。Verhamme等［11］研究了Abelacimab对于首次接受单侧膝关节置换术的患者的抗凝效果及安全性。结果表明，对于预防术后VTE，与每日皮下注射40 mg依诺肝素相比，3种Abelacimab给药方案（30、75、150 mg单次静脉注射）均达到非劣性检验标准。给予单次75或150 mg Abelacimab及40 mg依诺肝素治疗后，VTE发生率分别为5%、4%、22%。在安全性上，所有试验组的出血发生率均较低，使用Abelacimab患者的输血频率和术后血红蛋白水平与依诺肝素组相似［11］。
Milvexian是另一种新型FXIa小分子抑制剂，通过可逆性抑制FXI的活化位点发挥作用。Weitz等［12］针对Milvexian进行了Ⅱ期临床研究，仍纳入接受膝关节置换术的患者，结果发现，Milvexian每日剂量为100 mg或更大时，VTE的发生率明显低于40 mg依诺肝素，同时出血风险没有差异［12］。
以上研究表明，FXI抑制剂是极富潜力的抗凝药物，在有效抗凝同时具有较低的出血风险。FXI抑制剂可能具有更为广泛的应用空间，但仍然需要更多的研究进一步验证其有效性与安全性。
五、COVID-19和抗凝治疗
1、不同严重程度COVID-19患者的抗凝治疗效果：COVID-19住院患者常出现大血管和微血管血栓形成及炎症反应，通常与不良临床结局相关，然而为了改善患者结局而应用治疗剂量肝素的安全性和效果尚不明确。2021年8月，一系列关于COVID-19住院患者肝素抗凝治疗的大型临床研究结果发表，为此项空缺提供了最新的循证医学证据［13, 14］。该研究中将重症患者定义为需接受ICU级别的呼吸或心血管器官支持（包括通过高流量鼻导管吸氧、无创或有创机械通 气、体外生命支持或血管活性药物的使用）；中度疾病严重程度被定义为因COVID-19住院而不需要ICU级别的照护，并根据基线D-二聚体水平进一步分为三组：高D-二聚体水平（根据当地实验室标准，≥正常范围上限的2倍［ULN］）；低D-二聚体水平（<2倍ULN）；未知D-二聚体水平。患者被随机分配接受治疗剂量的抗凝（使用普通肝素或低分子肝素），或接受常规抗凝药物预防血栓。研究发现，对于重症COVID-19患者，接受治疗剂量抗凝并未增加出院前的存活概率或无需心血管或呼吸脏器支持的天数，并且有95%的概率不如常规的药物血栓预防措施。治疗剂量的抗凝药物导致出院时的生存概率比常规药物的血栓预防疗法低89%。出血并发症在两个干预组中都不常见。而对于中度COVID-19患者，与常规药物血栓预防相比，使用治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝增加了出院前的存活概率［801例（76.4%）vs. 939例（80.2%）］，并减少了21 d时对ICU级器官支持的需求（中位校正优势比，1.27；95%CI：1.03~1.58）。无论患者的基线D-二聚体水平如何，治疗剂量的抗凝都是有益的，且高D-二聚体组的绝对治疗效益比低D-二聚体组更明显。但治疗剂量肝素/低分子肝素抗凝组更常发生大出血（1.9% vs.0.9%）。
在Sholzberg等［15］进行的另一项RAPID（rapid response to the COVID-19 pandemic trial）研究中，对于 D-二聚体水平升高的中度COVID-19住院患者，与常规预防剂量肝素相比，给予治疗剂量肝素并未显著降低死亡事件、使用侵入性或非侵入性机械通气以及需ICU级别治疗的概率，但是可以明显降低大出血事件发生率［15］。
综上，抗凝对COVID-19患者临床结果的净影响可能取决于起病时间与病程的关系，并可能根据开始治疗时的病情严重程度（以及凝血或炎症反应程度）变化。对于重症COVID-19患者，治疗剂量抗凝治疗可能为时已晚，无法改变既定的疾病过程，故对血栓的预防效果并不优于常规药物预防；而对于非重症COVID-19患者，早期应用肝素/低分子肝素抗凝治疗可能通过有效的抗血栓、抗炎及潜在的抗病毒机制来控制疾病进展，改善临床结局。在当前缺乏有效治疗药物的情况下，为COVID-19患者的有效救治提供了有价值的循证医学证据，具有重要的潜在应用前景，然而对于重症COVID-19患者，仍需进一步的大型临床研究提供证据。
2、COVID-19患者抗凝治疗中的肝素抵抗问题：由于几乎所有的重症及危重症COVID-19患者都会出现显著的炎症反应及凝血功能紊乱［16］，部分患者在疾病进程中还会突然恶化甚至猝死［17］，故对于COVID-19凝血病的机制、早期识别、诊断及治疗仍需进一步的研究。
对于重症COVID-19患者，尽管使用了足够剂量的肝素，仍无法达到预期的抗凝水平，仍然存在比较高的血栓栓塞风险，这种现象被称为「肝素抵抗」，最早在接受心脏外科手术使用体外循环的患者中观察到［18］，可导致临床不得不增加肝素/低分子肝素给药剂量以实现预期抗凝效果，但增加出血风险［19］。
真正意义的「肝素抵抗」多与抗凝血酶（AT）缺陷相关［20］，也包括在生理应激或血栓高负荷情况下的肝素清除增加或与蛋白大量结合。对于这些患者，需持续监测并调整剂量，以确保患者有效抗凝。而假性肝素抵抗多见于急性或严重炎性疾病患者［21］，由于血浆FⅧ［22］、纤维蛋白原、血管性血友病因子等可与肝素非特异性结合的物质水平升高，进而影响APTT，产生类似肝素抵抗的现象（这是试验现象，不是UFH的抗凝活性降低），常误导临床实施过度抗凝。因此这些患者应监测anti-FⅩa［19］。积极纠正此类患者潜在的「肝素抵抗」诱因可能降低肝素用量。
如果怀疑存在肝素抵抗，可以进行anti-FⅩa检测以评估血浆肝素水平。如果anti-FⅩa水平较低，则应增加UFH的剂量，以达到0.3~0.7 IU/ml的标准目标水平。在COVID-19患者及其他急性感染患者中，anti-FⅩa水平可能更准确地反映UFH活性，特别是对于那些有明显炎症和纤维蛋白原及因子Ⅷ水平升高的患者，以及由于存在抗磷脂抗体而导致基线APTT升高的患者，或那些发生DIC的患者。故应结合APTT及anti-FⅩa的结果，综合评估患者对UFH的临床反应以确认循环血中肝素水平［19］。
3、COVID-19疫苗相关血栓形成：COVID-19疫苗的有效性毋庸置疑，但其潜在的风险和并发症也值得关注。在挪威13万余名疫苗接种者中，有5例发生静脉血栓事件，考虑为一种罕见的疫苗诱导的免疫性血小板减少症［23］。目前有几种疫苗已经在欧盟获得许可和使用，由于阿斯利康COVID-19疫苗接种后出现的少见部位血栓形成情况，国际血栓领域专家开始关注这一并发症的识别、诊断和临床处理策略。
COVID-19疫苗接种相关血栓形成与肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）有共同的病理生理特征，被称为疫苗诱导的促血栓形成免疫性血小板减少症（Vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia，VIPIT），目前认为与疫苗接种后免疫反应导致的血小板抗体生成相关［24］。
如果患者确诊（自身免疫性）HIT、VIPIT或严重血栓形成（静脉窦/脑静脉或内脏静脉血栓形成），病理性的血栓前状态很可能可以通过静脉注射高剂量的免疫球蛋白（丙种球蛋白）被中断：例如每日输注1 g/kg体重，连续2 d，同时辅以常规抗凝治疗。如果不能明确血小板减少的原因，建议首选非肝素类抗凝药物，如阿加曲班等［25］。由于HIT与阿斯利康COVID-19疫苗接种后的特异性免疫应答有关，不建议使用低分子肝素或磺达肝癸钠用于药物预防，尚不能排除此类胃肠外抗凝加速血小板活化抗体生成的可能。除常规预防措施外，预防剂量的新型口服抗凝药如10 mg利伐沙班，1次/d，或2.5 mg阿哌沙班2次/d，或可作为超适应证使用［25］。
随着科学发展，人们对疾病的认知和认识也在不断深入，新冠疫苗导致血栓形成的原因逐渐明晰，以上研究的系列成果将有助于该疫苗在全球推广和开发，并有效控制和治疗不良反应的发生。
六、结语
近年来，在全球VTE领域众多学者的共同努力下，VTE的预防、肺栓塞的诊治及规范管理等方面都有了显著的进步，急性PTE的病死率显著下降，患者预后明显改善。但是，在VTE领域还有诸多悬而未决的问题：适合于中国人群的VTE风险评估模型，以及精准医学指导下的VTE风险评估与预防策略有待深入研究；适合于中国人群的急性PTE的排除诊断预测模型，以及有效经济的影像诊断策略有待探讨；药物基因组指导下的精确抗凝治疗新策略、新型抗凝靶点的探索及新药研发等方面都需要进一步加强；急性重症PTE的救治策略、溶栓治疗与介入治疗在急性PTE治疗中的作用、急性与慢性PTE，以及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的临床甄别与系统化管理等系列问题都值得进一步探究。国内VTE领域的专家应该充分发挥我们的临床资源优势，紧跟国际前沿，探索我国VTE预防、诊断与治疗的适宜策略。
参考文献（略）
作者：徐菲亚 翟振国；单位：首都医科大学；中日友好医院呼吸中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床研究中心
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 徐菲亚, 翟振国. 静脉血栓栓塞领域年度进展2021 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(6) : 588-592. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220225-00154.