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中年女性咳嗽发热数周，期间自行服用止咳药、前往当地医院治疗无明显成效……胸部CT示双肺多发片状影，病灶为何好转后再次加重？最初的治疗思路是否正确？为何直播间开始有观众「质疑」病理的诊断意义？这位患者最终成功诊治，专家说值得进一步思考的问题有哪些？

患者，女，43岁。 职业：仓库管理员；2018年6月2日入院。

主诉：咳嗽3周，发热2周。

现病史：

2018年5月10日，患者劳累后出现咳嗽、咳少许黄白粘痰，无发热、盗汗、咯血、胸闷、气促等，自行口服止咳药物后无好转。

5月19日，开始出现发热，Tmax 38.7℃，伴畏寒，偶有寒战。遂至当地医院就诊，查WBC 6.8×10^9/L，NE 78.7%↑，hs-CRP 72.29mg/L↑，PCT（-），甲流病毒抗原（-）。胸部CT提示两肺多发浸润影，右肺为主。当地医院先后予阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦抗感染，并予止咳化痰、解痉平喘等治疗。患者仍有咳嗽、咳黄痰，体温无明显下降。

5月30日，复查CT病灶无明显吸收。

6月2日，为进一步诊治至我院急诊就诊，查WBC 8.73X10^9/L，NE 81.8%，CRP>90.0mg/L，PCT 0.07ng/mL，CA125 61.7U/mL。予头孢美唑、莫西沙星抗感染治疗。现为进一步诊治收入我科。

病程中精神可，胃纳夜眠可，二便如常，体重无明显变化。

既往史：有慢性胃炎史，余无殊。

个人史：自诉起病前曾至发霉环境。余无殊。

婚育史、月经史、家族史：无殊。

体格检查：

T：36.7℃　P：88 次/分 R：18 次/分 BP：110 / 70mmHg 

SpO2 95%（未吸氧）神清，呼吸平稳，自主体位，查体合作。全身皮肤未见皮疹，全身浅表淋巴结未及肿大，气管居中，胸廓无畸形，双肺呼吸音粗，右肺散在少许湿啰音，心率88bpm，律齐，腹部平软，肝脾肋下未及，四肢脊柱无畸形。 

辅助检查：

2018-5-19 外院血常规：WBC 6.8×10^9/L，NE 78.7%，

2018-5-19 外院 hs-CRP 72.29mg/L↑，PCT(-)，甲流病毒抗原（-）。

2018-6-2 本院血常规：WBC 8.73X10^9/L，NE 81.8%，

2018-6-2 CRP>90.0mg/L，PCT 0.07ng/mL，CA125 61.7U/mL

胸部影像学检查：

2018-5-20 外院胸部CT：

2018-5-30（抗感染治疗后）：

总结病例特点

中年女性，既往体健。本次亚急性起病，起病前有劳累、曾到过发霉的仓库；临床表现为咳嗽咳痰3周，发热2周，伴畏寒，无明显呼吸困难，无盗汗、咯血。外院抗感染治疗10天症状无好转。

查体：SpO2 95%（不吸氧），神清，呼吸平稳，消瘦，右肺听诊闻及少许湿啰音。

辅检：N%、CRP升高，胸部CT提示两肺多发斑片实变影，右肺为著。

初步诊断与鉴别诊断

诊断需考虑感染性病变（CAP、肺部真菌感染、肺结核）与非感染性病变（肿瘤性病变、结缔组织疾病、间质性病变等）。结合患者临床特点，暂有的辅检结果，优先考虑CAP；同时需完善相关检查排除肺结核、血管炎、机化性肺炎等。

治疗方案选择

患者按CAP初始抗感染治疗效果不好；可从无反应性肺炎方面考虑，包括治疗不足（初始治疗未覆盖病原体，或病原体耐药）；少见病原体感染；肺炎合并症；非感染性病变。经综合考虑暂予升级抗生素，同时进一步检查明确有无少见病原体，及非感染病变存在。

入院后予以美罗培南1.0 q12h抗感染治疗，同时辅以止咳化痰等治疗。

入院后的辅助检查：

血常规：WBC 8.73×10^9/L，NE 81.8%，LY 7.7%。

炎症指标：CRP>90mg/L，PCT 0.07ng/ml，ESR74mm/h

血气分析：pH 7.49，PaCO2 28mmHg，PaO2 80mmHg，AB 21.3mmol/L，SB 24.1mmol/L，BE -1，SaO2 97%（未吸氧）

生化：肝肾功能、电解质：K+ 3.4mmol/L，白蛋白27g/l，余正常范围。

出凝血：纤维蛋白原843mg/dl，D二聚体1.81mg/L

微生物：呼吸道9联检(-)，隐球菌荚膜抗原定性检测(-)，G试验(-)，T-SPOT A抗原1/B抗原6，HIV抗体(-)，梅毒特异性抗体(-)

肿瘤标志物：CA125 61.7U/ml，AFP、CEA、CA19-9、NSE均正常

自身抗体：抗核抗体 着丝点1：1000，抗着丝点抗体(+)，其余阴性

细胞免疫：B淋巴细胞CD19 5.1%，T淋巴细胞CD3 88.2%，Th淋巴细胞CD4 40.8%，Ts淋巴细胞CD8 45.8%，CD4/CD8 0.9，自然杀伤细胞(CD56+16) 5.9%

尿常规：蛋白+，红细胞± 尿蛋白定量：0.38g/24h（0-0.15g/24h）

自身抗体：抗核抗体 着丝点1：1000，抗着丝点抗体(+)，其余阴性

特定蛋白：IgG 9.31g/L，IgG4 0.37g/L，IgA 1.25g/L，IgM 0.78g/L，IgE 80IU/mL，C3 1.46g/L，C4 0.30g/L，总补体测定: 47.0IU/mL

肿瘤指标：CA125 61.7U/ml，AFP、CEA、CA19-9、NSE均正常

2018-6-6胸部CT：

2018-6-6支气管镜：

镜下见各支气管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物；于中间支气管灌入生理盐水20ml，回收液送细菌、真菌及结核涂片和培养。外周超声结合透视引导下达右下叶背段阴影处行TBLB并刷检。

微生物检查：冲洗液、肺组织、刷检、咳出物均为阴性；

组织病理（右下肺背段）：穿刺组织细支气管粘膜下水肿，可见中性粒细胞及少量淋巴细胞浸润，肺泡腔内充满纤维素性渗出物，及大量肺泡巨噬细胞，肺泡间隔少量粒细胞及淋巴细胞浸润，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔纤维组织轻度增生，部分小血管内膜增厚。

免疫组化：CK{pan}(上皮+),CD68{KP1}(组织细胞+)

特殊染色：未查见阳性菌：PAS(-),抗酸(-),六胺银(-),网染(网状纤维+)

病程中患者诉口干、眼干症状较明显；故完善相关检查：

颌下腺、腮腺、颏下腺：彩超正常。唾液腺现象：唾液腺摄取和分泌功能正常

Schirmer试验、角膜染色：考虑干眼症。

入院经治疗后，患者无发热，但咳嗽加重，有活动后胸闷气促。复查胸部CT提示病变较前进展。

2018年6月14日 胸部CT（美罗培南1.0 q12h；6-2~6-14）：

修正诊断

AFOP

结合患者的临床症状，影像学特点，病理结果；我们查阅相关文献，并经过科内讨论，最终考虑急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。是特发性AFOP，还是继发性AFOP有待进一步观察验证。

调整治疗

6月14日开始：继续美罗培南1g q12h ivgtt抗感染+甲强龙40mg q12h ivgtt×6天；

6月20日开始：停用美罗培南；继续甲强龙40mg qd ivgtt×12天；

患者症状好转，复查胸部CT影像学较前吸收，故还用强的松30mg qd 口服治疗。

2018年6月26日 胸部CT（糖皮质激素治疗后）：

2018年8月3日，患者门诊随访时，胸部CT提示右肺尖病灶较前（6-26）增多，两下肺炎症较前片改善。

病情变化原因分析

1、AFOP诊断是否有误？

该患者临床症状、影像学特点及辅助检查，病理特点均符合AFOP，且激素治疗后双下肺病灶明确吸收；故考虑诊断不存在错误。

2、激素减量过程中复发？

虽然是在激素减量过程中，但患者双下肺吸收良好，仅仅右上肺病灶加重，且病灶影像学特点不一致；故不考虑激素减量后复发。

3、合并感染？

长期应用糖皮质激素的患者，可导致免疫力下降，容易合并感染。结合患者右上肺多发、多形性病灶（片状影、小叶中心性肺结节、树芽征），需考虑结核杆菌感染可能大，须与细菌、真菌感染鉴别，需进一步检查以明确诊断。

第二次入院完善检查

血常规：WBC 7.38×10^9/L，NE 91.9%，LY 3.9%。

炎症指标：CRP2mg/L，PCT 0.07ng/ml，ESR 20mm/h

生化：肝肾功能、电解质：正常。微生物： T-SPOT A抗原9/B抗原32.

自身抗体：抗核抗体 着丝点1：100，抗着丝点抗体(+)，其余阴性

细胞免疫：B淋巴细胞CD19 11.1%，T淋巴细胞CD3 80.3%，Th淋巴细胞CD4 20.%，Ts淋巴细胞CD8 58.7%，CD4/CD8 0.3.

2018年8月9日复查支气管镜：

于右上叶尖段灌入生理盐水20ml，回收液送细菌、真菌及结核菌涂片和培养。透视引导下于右上叶尖段阴影处行TBLB及刷检。

冲洗液行厚涂片找抗酸杆菌3+；组织病理未见典型坏死性肉芽肿，但抗酸染色阳性。随后冲洗液和组织培养结果显示分枝杆菌培养: 阳性；结核分枝杆菌复合群特异性抗原MPB64: 阳性。结核PCR亦为阳性。

目前诊断

1、继发性肺结核

2、AFOP

结核与AFOP的相关性分析

是肺结核继发AFOP，还是AFOP使用激素后出现肺结核；亦或是肺结核与AFOP独立存在，是其他原因诱发AFOP？专家们进行了精彩分析，详见点评总结。

下一步治疗方案的调整

根据患者影像学及支气管镜检查结果，现活动后肺结核诊断明确，应积极抗结核治疗。因患者CD4T淋巴细胞明显降低，CD4/CD8 0.3；提示细胞免疫功能低下；继续使用激素不利于结核治疗。且患者双下肺病灶基本完全吸收，考虑AFOP控制可，故暂停用激素，单用抗结核治疗，定期随访胸部CT。

专家点评总结

影像科 张兴伟副主任医师

学员读片总体规范性尚好，对于肺部病变的特点进行了较充分的描述，而且能够注意到纵隔窗关注淋巴结及胸腔积液、胸膜增厚等情况。该患者6月6日影像学特点是双肺多发斑片状实变影、磨玻璃影、结节影等多形性病变、可见支气管充气征、树芽征。总体倾向于感染性病变，结合患者有发霉物体接触史，需警惕真菌感染；同时不排除多种病原体混合感染。6月14日，胸部CT提示右上肺尖段部分病灶增多，部分病灶吸收；双下肺实变较前明显；病变总体较前加重，且有游走性。8-3胸部CT提示双下肺实变影明显吸收；但右上肺病灶进展，以斑片状阴影，结节影，小叶中心性结节和树芽征为特点，纵膈窗部分病灶见可疑钙化，结合患者病史需考虑结核感染。

风湿科 陈慧勇副主任医师

该患者ANA着丝点1：1000，抗着丝点抗体+；但ANA对于结缔组织病诊断敏感性高、特异性不高；在感染，肿瘤性病变也会升高。引起ANA升高的结缔组织病，常见的有CREST综合征，SLE、干燥综合征，系统性硬化等。该患者虽然ANA高，但结缔组织病特异性抗体阴性。患者有干眼症状，但同位素试验阴性，SS-A、SS-B阴性，暂不考虑干燥综合征，考虑继发性干眼。综合分析目前结缔组织病依据不足。

CD4T细胞下降，存在感染、药物、酗酒、肝硬化、特发性等多种可能因素。感染引起CD4T细胞下降，多见于病毒感染，该患者目前症状及辅检没有充分依据。结合患者长期糖皮质激素使用，可诱导淋巴细胞凋亡，进而导致CD4T细胞下降。

病理科 纪元主任

首次气管镜病理提示染色见肺泡腔内充满嗜伊红的纤维素性渗出物，肺泡间隔轻度增宽，肺泡间隔少量粒细胞及淋巴细胞浸润，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔纤维组织轻度增生。肺泡腔内有巨噬细胞，但未形成肉芽肿结节，肺泡腔内亦未见成纤维细胞，无透明膜形成等。特殊染色PAS，抗酸、六胺银均为阴性，排除真菌、结核感染。结合患者临床-影像学特点，符合AFOP诊断。AFOP与OP的病理鉴别在于，AFOP为肺泡腔内纤维蛋白球形成，超过50%肺泡区域；肺泡管和细支气管内见疏松结缔组织。OP为肺泡和细支气管中成纤维细胞、肌成纤维细胞、疏松结缔基质、胶原组成的肉芽组织栓。

第二次活检病理提示肺泡及支气管壁组织，支气管粘膜下间质较多淋巴细胞、浆细胞浸润，纤维组织增生，肺泡间隔纤维母细胞增生，呈炎症性病变。抗酸染色见阳性菌，倾向结核；进一步NGS、ddPCR明确结核分枝杆菌。结核感染为什么病理未见肉芽肿形成及坏死，考虑与患者长期糖皮质激素使用有关。

微生物室 周春妹副主任技师

冲洗液抗酸杆菌涂片阳性，提示分枝杆菌感染，但涂片不能明确分枝杆菌类型。进一步完善冲洗液及肺组织培养，均提示分枝杆菌生长。支气管镜冲洗液、肺活检组织相对无菌，且冲洗液与肺组织结果一直，故排除污染，检测结果可信。MPB64是结核分枝杆菌复合群特异性抗原，NTM基本不存在该抗原；故目前结核分枝杆菌感染明确。

呼吸与危重症医学科 王葆青主任医师

激素治疗后右上肺病变进展，结合影像学特点及病理、组织培养结果，结核感染明确。因患者起病初T-SPOT基本正常，且激素治疗后病变部位，与起病初部位不一致；综合考虑激素治疗后，免疫抑制，导致潜在结核复发或继发结核感染。

呼吸与危重症医学科 金美玲主任医师

该患者临床症状、影像学特点，病理结果均符合AFOP诊断。AFOP分为特发性和继发性。进一步病因的诊断，对于治疗和预后至关重要。该患者虽然ANA阳性，但综合考虑结缔组织病依据不足，暂不考虑结缔组织相关AFOP。结合患者起病初的发热、咳嗽咳痰、炎症指标偏高，需考虑感染性病变诱发AFOP；有待进一步检查及随访。胸部CT见右上叶及中叶存在多发小结节及树芽征，可能原发存在，亦可能是实变吸收过程的遗留，需要动态随访症状及影像学变化，必要时进一步检查。

呼吸与危重症医学科 李华茵主任医师 

T-spot存在一定的假阳性及假阴性，故不能用于临床确诊或排除活动性结核，只能用于结核的辅助诊断。患者前期影像学显示右上肺小结节一直存在，但T-spot不高，激素应用后右上肺多形性病灶明显增多，T-SPOT升高，综合考虑结核为激素应用后，免疫力低下，导致的继发性结核感染。

呼吸与危重症医学科 陈雪华副主任医师

激素应用后右上肺病灶进展，抗酸涂片阳性，冲洗液、组织培养提示结核分枝杆菌生长，NGS、ddPCR也提示结核分枝杆菌，故该患者右上肺病灶结核感染明确，类型属于继发性肺结核。该患者激素使用前，右上肺即可见典型小叶中心肺结节、树芽征；应考虑分枝杆菌感染，后续激素应用导致免疫力低下，结核感染快速进展。T-SPOT只能用于结核感染的辅助诊断，阴性不能完全排除结核。第一次气管镜未找到结核菌，与患者冲洗及活检部位有关，遗憾的是初次未行上叶冲洗及活检。

本患者倾向于继发性AFOP。结核感染可以诱发机体变态反应，进而导致AFOP；亦有可能结核与AFOP起病初均存在，但是由其他病因比如病毒感染、药物因素、结缔组织病等所致AFOP。诱发AFOP的确切病因，有待进一步检查及随访观察。

关于明确结核感染后的，激素使用问题。因为该患者相对症状较轻，且激素治疗后病灶吸收快，2周内下肺病灶基本吸收。且患者CD4细胞明显下降，免疫低下，如继续激素使用，对结核治疗不利。故建议停用激素，单用抗结核治疗。随访症状及影像学变化，如实变及磨玻璃影加重，可再次加用激素。

呼吸与危重症医学科 何礼贤主任医师

本患者初始拟诊CAP，按指南抗感染治疗后病情无好转。三级医院CAP按指南治疗成功率约为50%。欧洲报道CAP抗感染3d后，可达到临床稳定约为40%。该患者初始治疗无效后，按照无反应性肺炎的流程及时全面的处理；通过病理结果，结合临床-影像学特点，明确AFOP；进而开始激素治疗。AFOP是少见病例，国内报道十余例，国际上截止2016年报道100余例。其临床特点与COP相似，但病理特征不一致。

激素使用后，出现病情变化，最终右上肺诊断继发性肺结核。是结核继发AFOP，还是激素应用导致肺结核？从文献报道来看，AFOP主要继发于病毒、真菌感染，有不动杆菌感染继发AFOP报道，但罕有结核继发AFOP报道。仅有国内1例报道过结核病，病理上见AFOP表型。该患者前期右上肺有小结节及树芽征，但病原学阴性，并不能明确起病初结核感染。该患者长期应用激素，且CD4细胞下降，故容易出现激素应用后结核，以内源性感染为主，少见新发外源性结核感染。

本病例前期诊治比较顺利，思路正确。后期及时发现病情变化时，及时诊断及处理。总体而言，通过本病例我们学习了无反应肺炎的处理流程，AFOP的诊治等相关内容，对临床工作有很大启发。

呼吸与危重症医学科 宋元林主任医师

感谢所有PCCM学员对病例的充分准备，以及各位专家的精彩点评。通过该病例，我们对无反应性肺炎的处理，AFOP的诊断与治疗有了进一步的认识；治疗过程中及时发现病情变化，通过全面检查，明确结核感染，并及时调整治疗，总体上这是成功治疗病例，有很多方面值得学习与借鉴。

需要强调的是右上肺病情反复时，当时炎性指标如CRP、ESR均正常，且无气促，无发热，影像学特征与前面不一致；故不考虑AFOP复发。该患者第二次TBLB时，组织病理未见坏死性肉芽肿的典型结核表现，如果抗酸染色阴性，而组织培养结果未出时，我们如何诊断和治疗？该患者是亚急性的临床类型，如何是急性起病的类型，临床上如何快速准确的诊断与治疗？虽然本病例成功诊治，但很多问题值得我们进一步思考。

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感谢正大天晴药业集团

对本季PCCM疑难病例讨论直播的支持