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第三部分：治疗篇
无论是ESC指南还是CTS指南，都强调基于危险分层作出临床处理决策，对所有疑诊或确诊PTE的患者均应重视一般支持治疗，抗凝治疗为PTE的基础治疗手段，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，减少严重VTE患者的病死率和复发率。建议对确诊的急性PTE患者进行危险分层综合评估。一经确诊的急性PTE患者，若无抗凝禁忌，推荐尽早启动抗凝治疗，急性中低危PTE患者即需住院行抗凝治疗；急性中高危PTE患者建议先给予抗凝治疗，并密切观察病情变化，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌，建议给予溶栓治疗；急性高危PTE患者，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗，若存在溶栓禁忌证，或经溶栓或积极的内科治疗无效，可考虑行介入治疗与手术治疗。即使是低危的患者，也有可能会有加重的风险，因此，对每一位PTE患者，都需要结合临床血流动力学、影像、生物标志物、基础疾病、合并症等综合因素进行全面评价，准确评估病情严重程度，并据以制定个体化的临床处理策略。
一、2019年《欧洲急性肺栓塞诊断和治疗指南》
急性期治疗
1、血流动力学及呼吸支持氧疗和机械通气
低氧血症是严重肺栓塞（PE）的临床表现之一，该临床表现主要是由于通气和血流灌注不匹配所致。对于SaO2 <90％的PE患者需要注意进行氧疗支持。严重的低氧血症或呼吸衰竭，可能与右向左分流情况有关。
当极端危险的情况发生，需要考虑给予进一步的呼吸支持，包括高流量通气以及机械通气，但需要考虑到如果没有同步的肺再灌注，PE相关的低氧血症将无法纠正。
右室（RV）衰竭的患者常常会存在低血压的情况，或者在诱导麻醉、气管插管及正压通气的时候诱发低血压。因此，只有当PE患者无法耐受或配合无创通气时，才可行气管插管。对于PE患者，无创通气或高流量鼻导管应该是首选。一旦使用机械通气，就需要采取特别的治疗以减少其对血流动力学的不利影响。
同时，机械通气引起的患者胸腔内正压可以减少静脉回流，而高危PE患者RV引起的心排量（CO）下降会进一步恶化，因此对于这类患者给予呼气末正压（PEEP）需特别谨慎。潮气量根据体重调节，应使用6ml/kg从而保证呼气末平台压小于30cmH2O。如果必须气管插管，诱导阶段尽量避免使用麻醉药物。
急性右心功能障碍的药物治疗
急性高危PE右心衰竭的治疗
CO=心输出量；ECMO=体外膜氧合；RV=右心室(的)。
通过超声利用对下腔静脉（IVC）成像（IVC直径小或/和塌陷都可以提示急性高危PE患者低血容量状态）来评估中心静脉压，或者直接进行中心静脉压监测都可以帮助指导补液。
去甲肾上腺素可以通过心室收缩交互作用、提高冠状动脉灌注从而改善全身血流动力学，同时并不引起肺血管阻力（PVR）变化，仅限用于心源性休克的患者。对于CI偏低，血压正常的PE患者，可以考虑应用多巴胺。
血管扩张剂可以降低肺动脉压力（PAP）以及PVR，但由于体循环静脉给药后，血管扩张剂缺少对肺血管的特异性作用，反而会加重患者低血压情况以及降低体循环灌注。
机械循环支持及氧疗
高危PE患者存在循环衰竭或心跳暂停等情况下，可以临时使用机械循环支持，比如静脉-动脉体外膜氧合技术（VA-ECMO）。ECMO能否作为一项独立的抗凝技术来使用仍有争议，只能将其视为其它治疗方案如手术取栓的辅助治疗手段。
心脏骤停的高级生命支持
急性PE是不可电击心律心脏停搏鉴别诊断的一部分，以无搏动性电活动为背景。若判断心脏骤停可能是由急性PE引起，则需要遵循相关指南给予高级生命支持。只有早诊断早治疗，急性PE才有可能出现较好的预后。一旦给予溶栓药物，需要进行至少60-90分钟的心肺复苏。
2、初始抗凝治疗
胃肠外抗凝
在高度及中度临床可能性的PE患者中，在等待确诊检查过程中即应启动抗凝治疗。通常可选择皮下注射低分子肝素（LMWH）（按体重给药）或磺达肝癸钠，或静脉泵入普通肝素（UFH）。
由于LMWH及磺达肝癸钠大出血及肝素诱导血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的发生率较UFH更低，因此对于PE患者的初始抗凝治疗，LMWH及磺达肝癸钠要优于UFH。LMWH及磺达肝癸钠均无需常规检测Xa因子水平。现今，UFH主要限用于因显著血流动力学异常或即将出现血流动力学失代偿而需要再灌注治疗的PE患者中。同时，UFH也被推荐用于严重的肾功能不全（CrCl < 30 mL/min）或重度肥胖的患者中。LMWH在CrCl 15-30 mL/min的患者中使用时应调整剂量。UFH主要依据APTT进行剂量调节。
非维生素K拮抗性口服抗凝剂（NOACs）
NOACs是可直接抑制活化的凝血因子的一系列小分子物质；其中，达比加群主要作用于凝血酶，阿哌沙班、依度沙班及利伐沙班作用于Xa因子。NOACs可以给予固定剂量而无需实验室检查监测，且与维生素K拮抗剂相比，NOACs与其他药物的相互作用更少。
NOACs在预防症状性及致死性VTE的复发方面不劣于低分子肝素重叠华法林的抗凝方案，且大出血的发生率显著降低。
维生素K拮抗剂（VKAs）
VKAs使用需与UFH、LMWH或磺达肝癸钠重叠使用至少5天，直到国际标准化比值（INR）连续2天维持于2-3之间。对较年轻且既往体健患者可以10mg作为华法林起始剂量，而对年长的患者中则选用可小于等于5mg。在之后的5-7天中，华法林的日剂量可根据INR进行调整，以维持INR于2-3之间。华法林基因检测可提升华法林剂量调节的准确性。在常规检查之外使用华法林基因检测可有效改善抗凝管理，并可能减少华法林相关出血的发生率，但并不减少血栓事件风险及病死率。
与接受常规管理的患者相比，在接受培训且可自主监测VKA的患者中，血栓事件的发生率减低而INR在治疗范围内的时间延长。
3、再灌注治疗
系统性溶栓治疗
与单用UFH相比，溶栓治疗可更快速地改善PE患者肺血管阻塞、PAP及PVR，同时超声心动图可发现右室扩张得以控制。在症状出现的48小时之内启动溶栓治疗可获得最大获益，但是对6-14天仍有症状的患者进行溶栓仍可获益。
加速静脉推注重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）优于长时间静脉滴注第一代溶栓药物（链激酶及尿激酶）。在阿替普酶持续滴注过程可给予UFH，但不应将其应用于链激酶及尿激酶的滴注过程中。
溶栓方案，剂量和禁忌证
IU=国际单位；rtPA=重组组织型纤溶酶原激活剂。
经皮导管介入治疗
机械再灌注需将导管经股静脉插入肺动脉中。有多种类型的导管可用于机械碎栓、血栓抽吸或更为常见的药物-机械方法。
肺动脉血栓切除术
外科血栓切除术中通常实施心肺分流手术，无需主动脉阻断及心脏停搏，经切开双侧主肺动脉后移除或抽吸新鲜血栓。
近来有临床实践肯定了ECMO联合外科取栓术在高危PE患者中（无论是否需要行心肺复苏）的应用。在中危PE患者、不合并心脏骤停的高危PE患者，及合并心脏骤停的PE患者中，其住院期间及1年生存率分别为93%及91%。
4、PE多学科诊疗团队
美国出现了用于管理「严重」（高危及某些中危PE患者）PE多学科快速反应团队（PERTs）的概念，此概念逐渐被医学界接受，且在欧洲乃至全世界的医院中实施。由于PERTs满足了现代医疗保健体系的要求，本指南鼓励建立PERTs。PERTs汇集了来自不同学科的专家，如心内科、呼吸内科、血液科、血管外科、麻醉/重症监护、心胸外科和（介入）放射科。该团队进行实时的、面对面或网络会议以有效加快临床决策的制定，有助于治疗计划的制定，并促进其快速实施。PERTs的确切组成和操作模式并不固定，取决于每家医院可用于急性PE管理的资源和专家。
腔静脉滤器
腔静脉滤器置入目的是通过机械性的方式预防静脉血栓到达肺循环。目前使用的大多数滤器均可经皮置入且可于数周或数月后回收，或者如果需要也可长期保留。潜在的适应证包括存在抗凝治疗绝对禁忌证的VTE患者，充分抗凝治疗下仍复发的PE患者，及VTE高风险患者的一级预防。
腔静脉滤器置入的广泛适应证为近期的近端DVT（<1个月）合并抗凝治疗绝对禁忌证，此适应证的确立主要基于在这种情况下PE的复发风险较高，且缺乏其他治疗选择。
腔静脉滤器相关的并发症常见且较为严重，如静脉壁渗漏、邻近器官受累，致死性并发症较为少见。
高危PE急性期治疗的推荐意见
体外膜氧合；PE=肺栓塞；UFH=普通肝素。
中危或低危PE急性期治疗的推荐意见
CrCl=肌酐清除率；INR=国际标准化比值；LMWH=低分子量肝素；NOAC（s）=非维生素K拮抗性口服抗凝剂；PE=肺栓塞；UFH=普通肝素；VKA=维生素K拮抗剂。
PE多学科团队的推荐意见
PE=肺栓塞。
下腔静脉滤器的推荐意见
IVC=下腔静脉；PE=肺栓塞。
早期出院和家庭治疗的推荐意见
PE=肺栓塞。
整合的根据风险分层进行诊断和管理
1、诊断策略
将临床评估、血浆D二聚体检测、以及影像学检查的多种因素组合的策略用于PE的诊断已经被提出并被验证有效。
血流动力学不稳定的患者疑诊PE诊断流程
临床评估可能性通常较高，鉴别诊断包括心脏压塞、急性冠脉综合征、主动脉夹层、急性瓣膜功能障碍和血容量减少。
对于怀疑有急性冠脉综合征而直接收入导管室治疗的血流动力学不稳定患者，可以在除外急性冠脉综合征之后考虑进行肺动脉造影作为一种进一步诊断的方法，前提是另一种很可能的诊断是PE，尤其是经皮导管介导的治疗是一种治疗选择的情况下，更应当行肺动脉造影检查。
血流动力学不稳定高度疑诊PE患者的诊断流程
CTPA=CT肺动脉造影；CUS=加压静脉超声；DVT=深静脉血栓形成；LV=左心室；PE=肺栓塞；RV=右心室；TOE=经食道超声心动图；TTE=经胸超声心电图。
血流动力学稳定的疑诊为PE的患者
CTPA=CT肺动脉造影；PE=肺栓塞。
2、治疗策略
高危PE患者急诊治疗
初始再灌注治疗，大多数病例溶栓治疗是高危PE患者的治疗选择。对于有溶栓禁忌的患者，可选择肺血栓切除手术或者经皮导管介入进行再灌注。
再灌注治疗和血流动力学稳定之后，高危PE患者可由肠道外抗凝转换为口服抗凝治疗。现有证据无法决定转换的最佳时机，应当根据临床判断进行调整。必须遵守以下说明，阿哌沙班或利伐沙班初始（PE诊断后1和3周）给予高剂量，或者转换为达比加群或依度沙班前需要给予最少5天的肝素抗凝。
中危PE患者治疗
对于大多数血流动力学稳定的急性PE，肠道外或口服抗凝治疗即可。至少有一个增加PE相关风险的因素存在、或者有加重的情况或合并症的血压正常的患者，都应当住院治疗。在这组人群中，超声心动图或CTPA提示右心室功能不全，伴有肌钙蛋白阳性，由于较早出现血流动力学障碍以及循环衰竭，应当在开始数小时或数天进行监护。不建议对这部分患者使用常规初始再灌注治疗，尤其是足剂量系统性溶栓治疗，因为潜在威胁生命的出血险高于治疗预期获益。对于出现血流动力学不稳定的患者，应考虑给予补救性溶栓治疗或者替代的手术取栓或经皮导管介入治疗。对中高危PE患者在转换至口服抗凝药物治疗之前，先给予LMWH抗凝治疗2-3天较合理。必须遵循关于阿哌沙班或利伐沙班增加的初始剂量，或者转换至达比加群或依度沙班之前肝素抗凝最小持续时间的具体说明。
低危PE患者管理：早期出院分流和家庭治疗
如果急性PE患者满足以下三组标准，应当考虑早期出院以及回家后继续抗凝治疗：（i）早期PE相关死亡或严重并发症风险较低；（ii）无严重合并症或加重的因素而必须住院；（iii）结合患者的依从性、医保系统和社会基础建设提供支持的可能性，能够提供合适的门诊医疗和抗凝治疗。
目前可获得的证据提示Hestia标准和PESI或sPESI似乎能够较可信地识别出（i）低PE相关风险、和（ii）无严重合并症的患者。但与立即或早期出院相关的一个更难的决策是，是否有必要通过影像学检查或实验室标志物来评估右心室功能不全或心肌受损。
急性PE根据风险进行管理策略
CTPA=CT肺动脉造影；PE=肺栓塞；PESI=肺栓塞严重程度指数；RV=右心室；sPESI=简化版肺栓塞严重程度指数；TTE=经胸超声心动图。
慢性期治疗与预防复发
急性PE后抗凝治疗的目的是完善急性期的治疗，预防VTE的远期复发。
复发性VTE的发生率与第一次事件的临床表现间并无绝对关联。然而，在患有PE的患者中，VTE更频繁地以PE的形式复发，而在患有DVT的患者中，其往往更多复发为DVT。因此，先前患有PE的患者其复发VTE的病死率是DVT后复发VTE的两倍。
临床研究的结果可以得出以下结论。首先，所有PE患者应接受≥3个月的抗凝治疗。其次，如果抗凝剂在3至6个月后停止，与较长的治疗期相比，预计复发的风险相似。第三，延长口服抗凝治疗可将复发性VTE的风险最高降低90％，但这种益处被出血风险所部分抵消。口服抗凝剂在治疗期间非常有效地预防复发性VTE，但它们不能消除停止治疗后的复发风险。
一方面基于这一事实，另一方面考虑到抗凝治疗的出血风险，临床上如何进行决策患者延长或无限期抗凝的治疗方案是一个重要问题。
1、评估静脉血栓栓塞症复发风险
停止治疗后VTE的复发风险与症状性的PE（或广义上的VTE）特点相关。一个针对急性PE患者的研究中发现，与暂时性危险因素相关的PE，停止治疗后复发率为每年约2.5％；未患有癌症与已知的血栓形成倾向或任何短暂的危险因素的情况下，PE发生后每年复发率为4.5％。
静脉血栓栓塞症长期复发风险的危险因素分类
PE =肺栓塞; VTE =静脉血栓栓塞症。
2、与抗凝相关的出血风险
出血风险因素包括：（i）高龄（特别是> 75岁）; （ii）出血史（如果与可逆或可治疗的原因无关）或贫血; （iii）活动性癌症; （iv）既往中风，不论出血性或缺血性; （v）慢性肾脏或肝脏疾病; （vi）伴随抗血小板治疗或非甾体类抗炎药（如果可能，应予以避免）; （vii）其他严重急性或慢性疾病; （viii）抗凝管理不佳。
在开始抗凝治疗时，应通过评估个体风险因素后的隐含判断或使用出血风险评分评估患者的出血风险。应定期重新评估出血风险（例如，低风险患者每年一次，出血风险高的患者每3或6个月一次）。出血风险评估应被用于识别和治疗出血风险因素，并纳入急性PE后抗凝治疗的持续时间和方案/剂量的决策考量。
3、非维生素K拮抗性口服抗凝药和
其他非维生素K拮抗性抗血栓药物
的治疗与持续时间
所有PE患者均应该进行3个月以上的抗凝治疗。在此之后，首发VTE事件之后的延长抗凝期间选择VKA作为候选药物所考虑的再发VTE风险和出血风险的平衡问题，现在有更低的出血率的NOACs也在评估。然而，尽管与VKA相比安全性得到改善，但使用NOAC治疗并非没有风险。针对VTE延长治疗的三期临床研究表明，大出血的发生率可能为1％，临床相关的非主要（CRNM）出血率高达6％，在日常临床实践中出血率可能更高。
在两项不同的研究中发现，达比加群在预防确诊的症状型VTE复发或VTE相关死亡方面不劣于华法林的疗效，并且比安慰剂更有效预防症状型VTE复发或不明原因死亡。
非恶性肿瘤患者PE后抗凝治疗方案和持续时间的推荐意见
b.i.d. = bis in die（每日两次）；DVT =深静脉血栓形成; NOAC（s）=非维生素K拮抗剂；口服抗凝剂; o.d. = omni die（每日一次）；PE =肺栓塞；VKA =维生素K拮抗剂；VTE =静脉血栓栓塞症。
二、2018年《中国肺血栓栓塞症诊治和预防指南》
临床工作者应基于危险分层作出临床处理决策，对所有疑诊或确诊PTE的患者均应重视一般支持治疗，抗凝治疗为PTE的基础治疗手段，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，减少严重VTE患者的病死率和复发率，若存在溶栓禁忌证或溶栓与积极内科治疗无效，可考虑行介入治疗或手术治疗。
一般支持治疗
【推荐意见】
对于急性PTE，若血流动力学稳定，在充分抗凝的基础上，建议尽早下床活动【2C】。
【推荐意见说明】
对于近端DVT与高危PTE，考虑其血栓脱落及再次加重的风险，建议在充分抗凝治疗之后，尽早下床活动；对于远端DVT与低危PTE建议尽早下床活动。
抗凝治疗
急性期抗凝治疗
【推荐意见】
1. 临床高度可疑急性PTE，在等待诊断结果过程中，建议开始应用胃肠外抗凝治疗（UFH、LMWH、磺达肝癸钠等）【2C】。
2. 一旦确诊急性PTE，如果没有抗凝禁忌，推荐尽早启动抗凝治疗【1C】。
3. 急性PTE，初始抗凝治疗推荐选用LMWH、UFH、磺达肝癸钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班【2B】。
4. 急性PTE，如果选择华法林长期抗凝，推荐在应用胃肠外抗凝药物的24 h内重叠华法林，调节INR目标值为2.0～3.0，达标后停用胃肠外抗凝【1B】。
5. 急性PTE，如果选用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需给予负荷剂量；如果选择达比加群或者依度沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少5 d【1B】。
【推荐意见说明】
不推荐常规药物基因组检测来指导华法林的剂量调节。对于疑诊的急性PTE患者，若无出血风险，在等待明确诊断的过程中应给予胃肠外抗凝，包括静脉泵入UFH、皮下注射LMWH或者磺达肝癸钠等。
对于急性高危PTE患者，首选UFH进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗。
抗凝治疗的出血高危因素
抗凝疗程
【推荐意见】
1. 有明确可逆性危险因素的急性PTE，在3个月抗凝治疗后，如危险因素去除，建议停用抗凝治疗【2B】。
2. 危险因素持续存在的PTE，在3个月抗凝治疗后，建议继续抗凝治疗【2C】。
3. 特发性PTE治疗3个月后，如果仍未发现确切危险因素，同时出血风险较低，推荐延长抗凝治疗时间，甚至终生抗凝【1C】。
4. 特发性PTE治疗3个月后，如出血风险高，建议根据临床情况，动态评估血栓复发与出血风险，以决定是否继续进行抗凝治疗【2B】。
【推荐意见说明】
延展期抗凝治疗的药物通常与初始抗凝药物一致，也可根据临床实际情况作出适当调整。常用的延展期抗凝药物有华法林、LMWH，DOACs（利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等）。
此外，在延展期治疗过程中，如果患者拒绝抗凝治疗或无法耐受抗凝药物，尤其是既往有冠心病史，并且曾因冠心病应用抗血小板治疗的患者，可考虑给予阿司匹林口服进行VTE二级预防。
复发性PTE或DVT的抗凝治疗
【推荐意见】
1. 抗凝治疗期间，出现VTE复发，建议首先积极寻找复发原因【2C】。
2. 使用口服抗凝药物治疗过程中，出现VTE复发，建议暂时转换为LMWH治疗【2C】。
3. 接受长期LMWH抗凝治疗过程中，出现VTE复发，建议增加LMWH的剂量【2C】。
【推荐意见说明】
在抗凝治疗期间出现复发，应首先注意是否存在抗凝治疗不规范的情况，如抗凝方案不正确、药物剂量不足等，若为此原因，进行规范化抗凝治疗。排除以上因素后，当出现不能解释的复发性VTE时，应评估患者是否存在潜在的疾病。
在规范抗凝治疗过程中出现PTE或DVT复发，应考虑将口服VKA转换为LMWH抗凝治疗，或将原来应用LMWH的抗凝治疗的剂量适当增大（增加1/4～1/3剂量），同时积极寻找复发的可能原因并进行干预。
急性PTE的溶栓治疗
【推荐意见】
1. 急性高危PTE，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗【1B】。急性非高危PTE患者，不推荐常规溶栓治疗【1C】。
2. 急性中高危PTE，建议先给予抗凝治疗，并密切观察病情变化，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌，建议给予溶栓治疗【2B】。
3. 急性PTE应用溶栓药物，建议rt-PA 50 mg、尿激酶2万U/kg或重组链激酶150万U，2 h持续静脉滴注【2B】。
4. 急性高危PTE，溶栓治疗前如需初始抗凝治疗，推荐首选UFH【2C】。
【推荐意见说明】
临床恶化的标准：在治疗和观察过程中出现低血压、休克；或尚未进展至低血压、休克，但出现心肺功能恶化，如症状加重、生命体征恶化、组织缺氧、严重低氧血症、心脏生物学标志物升高等。
急性PTE患者溶栓治疗后，如效果不佳或出现临床恶化，可考虑适当追加溶栓药物剂量。
对于急性高危PTE如果存在溶栓禁忌证，如条件允许，建议介入治疗或手术治疗。
急性PTE的介入治疗
【推荐意见】
1. 急性高危PTE或伴临床恶化的中危PTE，若有肺动脉主干或主要分支血栓，并存在高出血风险或溶栓禁忌，或经溶栓或积极的内科治疗无效，在具备介入专业技术和条件的情况下，可行经皮导管介入治疗【2C】。
2. 低危PTE不建议导管介入治疗【2C】。
3. 已接受抗凝治疗的急性DVT或PTE，不推荐放置下腔静脉滤器【1B】。
【推荐意见说明】
经皮导管介入治疗最常用于出血风险高的高危或中危PTE患者，应在有经验的中心进行，可以在经皮导管介入治疗同时辅以肺动脉内溶栓治疗。对于系统性溶栓出血风险高的患者，如果有导管直接溶栓的设备和人员，导管直接溶栓优于系统性溶栓，导管溶栓时溶栓剂量可以进一步减低，从而降低出血风险。
急性PTE的手术治疗
【推荐意见】
急性高危PTE，若有肺动脉主干或主要分支血栓，如存在溶栓禁忌、溶栓治疗或介入治疗失败、其他内科治疗无效，在具备外科专业技术和条件的情况下，可考虑行肺动脉血栓切除术【2C】。
【推荐意见说明】
对于顽固性低氧，循环不稳定的高危PTE，内科或介入治疗效果不佳，准备手术之前，可尝试用体外膜肺氧合（ECMO）以加强生命支持。ECMO对高危PTE患者来说是一项有效的治疗措施。但ECMO治疗效果仍有待进一步研究探讨。
小结
指南建议对确诊的急性PTE患者进行危险分层综合评估，以便于准确评估病情严重程度与制定个体化的临床处理策略。一经确诊的急性PTE患者，若无抗凝禁忌，推荐尽早启动抗凝治疗，急性中低危PTE患者即需住院行抗凝治疗；急性中高危PTE患者建议先给予抗凝治疗，并密切观察病情变化，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌，建议给予溶栓治疗；急性高危PTE患者，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗，若存在溶栓禁忌证，或经溶栓或积极的内科治疗无效，可考虑行介入治疗与手术治疗。
三、要点对比
相同点对比
不同点对比
参考文献
