一、2019年《欧洲急性肺栓塞诊断和治疗指南》

恶性肿瘤合并肺栓塞患者的管理

5项随机对照研究比较了低分子量肝素（LMWH）与静脉血栓栓塞症（VTE）传统治疗【肝素，其次是维生素K拮抗剂（VKAs）】用于恶性肿瘤相关性血栓形成的VTE。2003年研究报道，与 VKAs传统治疗相比，LMWH可使VTE复发率显著下降，且不增加出血并发症。后来的一项研究则发现，与传统治疗相比，长期应用亭扎肝素者的总体VTE复发率并没有统计学上的显著降低（HR 0.65, 95％CI 0.41-1.03）；然而，对照组中VTE总体复发率低于先前的观察结果，可能由于招募受试者具有较低的恶性肿瘤相关性血栓形成风险。总体而言，LMWH将VTE的复发风险降低了40％，且大出血风险近似于VKAs。基于此，LMWH已成为标准治疗。然而，这些药物造成了患者花费和负担的增加。此外，与接受常规治疗的非恶性肿瘤患者（1.5％-3％）相比，应用LMWH治疗的患者VTE复发率绝对比例仍然很高（7％-9％）。

非维生素K拮抗性口服抗凝剂（NOACs）可使恶性肿瘤患者的VTE治疗变得更为简单和便捷，因为其为口服用药、剂量固定，并且与LMWH相比花费较低。然而，在NOACs的III期临床试验中，只有3％-9％的患者合并恶性肿瘤。一项随机、开放标签的研究在1050例恶性肿瘤相关性血栓形成（主要为症状性或无症状性PE）患者中比较了依度沙班与LMWH用于VTE二级预防中的差异。在LMWH治疗5天后开始使用依度沙班（60 mg每日一次，在中度肾功能不全、低体重或需应用糖蛋白-P强抑制剂的受试者中减量至30 mg每日一次），治疗时间≥6个月。在随后12个月内，依度沙班在预防VTE复发及大出血发生上均不劣于达肝素钠（HR 0.97, 95％CI 0.70-1.36）。依度沙班组中6.9％的患者发生大出血，达肝素钠组中4.0％的患者发生大出血（风险差异为2.9个百分点，95％CI为0.1-5.6）。这种差异可能归因于依度沙班组中胃肠道肿瘤患者的高出血发生率。另一项随机、开放标签的预试验也得出了相似的结果，该试验在406例恶性肿瘤合并VTE的患者中比较了利伐沙班与达肝素钠的治疗，其中58％患者有恶性肿瘤转移。利伐沙班组VTE复发风险显著降低（HR 0.43, 95％CI 0.19-0.99）。6个月内大出血（主要是消化道）的累积发生率在利伐沙班组为6％（95％CI 3%-11％），在达肝素钠组为4％（95％CI 2%-8％）（HR 1.83, 95％CI 0.68-4.96）。

根据前文中现有的证据，应鼓励急性PE合并恶性肿瘤的患者，特别是患胃肠道肿瘤的患者持续应用LMWH≥ 3-6个月。这也适用于因摄入或吸收问题而不适合应用口服药物的患者及严重肾功能不全的患者。在其他所有情况下，尤其是预计出血风险低且没有胃肠道肿瘤的患者，选择LMWH还是依度沙班或利伐沙班则由临床医生根据经验及患者偏好进行推荐。

基于较高的复发风险，恶性肿瘤患者应在初次VTE发生后接受长期抗凝治疗。尽管目前证据有限，但可以推断的是，一旦恶性肿瘤治愈，复发风险就会降低，此时可以停止抗凝治疗。然而，恶性肿瘤治愈的界定并不明确。一项纳入543例患者的队列研究评估了恶性肿瘤患者中PE复发的风险，并在另外一组独立的819例患者中进行了验证。预测复发风险的建议得分包括乳腺癌（-1分）、TNM分期I期或II期（-1分）、女性（+1分）、肺癌（+1分）及既往VTE病史（+1分）。在最初6个月内，评分≤0分的患者VTE复发风险较低（≤4.5％），评分≥1分的患者复发风险较高（≥19％）。

在最初的3-6个月后，延展期抗凝可能包括继续使用LMWH或转变为口服抗凝药。两项队列研究评估了LMWH用于恶性肿瘤相关血栓形成延展期抗凝（≤12个月）的安全性。在这两项研究中，出血风险在前几个月较高，随后达到平台，在第六个月后保持不变。在没有确凿循证医学证据的情况下，选择继续应用LMWH还是转换为VKAs或NOACs，应基于每位患者的具体情况，包括抗肿瘤治疗的成功与否、VTE复发的预计风险、出血风险及患者偏好。必须定期重新评估持续抗凝治疗的风险获益比。

静脉滤器一般用于因活动性出血或出血风险过高而无法进行抗凝治疗的情况。然而，恶性肿瘤患者若不应用抗凝治疗VTE复发风险格外高，且静脉滤器置入不应推迟抗凝治疗的时机，一旦抗凝治疗相对安全就应立即启动。没有证据支持应用静脉滤器作为恶性肿瘤患者抗凝治疗的附加治疗。

据多项研究报道，部分发病时没有可识别的PE危险因素的患者在诊断PE后的第一年内发生了恶性肿瘤。因此，一些研究着眼于探讨早期诊断这些隐匿性恶性肿瘤的最佳策略。

在恶性肿瘤患者中，无论是累及肺段还是更近端的分支、多个亚段血管还是合并了可检测DVT的单一亚段血管受累，偶然发现的PE应以与症状性PE采取相同的方式进行管理。

合并活动性恶性肿瘤的肺栓塞患者抗凝治疗方案和疗程的推荐意见

DVT =deep vein thrombosis（深静脉血栓形成）；LMWH =low-molecular weight heparin（低分子量肝素）；PE =pulmonary embolism（肺栓塞）；VKAs =vitamin K antagonists（维生素K拮抗剂）。

二、2018年《中国肺血栓栓塞症诊治和预防指南》

恶性肿瘤患者发生PTE的风险显著升高，与肿瘤的部位、类型、分期等因素密切相关，肿瘤相关治疗，如化疗、放疗、手术等因素会进一步增加PTE的风险。

1、诊断

在恶性肿瘤患者中，原发病的表现可能会掩盖PTE相关的症状，容易漏诊和误诊。恶性肿瘤患者D-二聚体水平可显著升高，但D-二聚体阴性在恶性肿瘤患者中具有重要的除外诊断价值。如果在临床上出现用原发病不能解释的临床表现应进一步检查以明确诊断，如CTPA或肺V/Q显像等。部分恶性肿瘤患者在影像学筛查（尤其是增强CT）中发现的肺动脉充盈缺损属于偶然发现的PTE。恶性肿瘤合并偶然发现的PTE应采取与症状性PTE相同的处理策略。

2、治疗

恶性肿瘤合并PTE，在急性期应选择LMWH抗凝3～6个月。该策略主要是基于早期临床研究的结果，研究发现与肝素重叠应用华法林相比，应用LMWH抗凝3～6个月，显著降低VTE复发风险，而出血风险并不增加。另外，在恶性肿瘤的活动期，化疗等其他相关药物的应用，影响了华法林疗效和胃肠道吸收，磺达肝癸钠和DOACs在恶性肿瘤合并PTE治疗中的证据仍十分有限。

在LMWH抗凝3～6个月结束后，是否需要继续抗凝治疗应遵循个体化原则，综合考虑恶性肿瘤治疗的效果、VTE复发风险、出血风险、预期生存时间和患者意愿，定期进行后续抗凝治疗的风险收益比的评估。

【推荐意见】

1. 恶性肿瘤患者疑诊急性PTE，D-二聚体检测阴性具有除外诊断价值【2B】。

2. 活动期恶性肿瘤合并PTE，建议给予LMWH抗凝治疗至少3～6个月【2B】。

3. 活动期恶性肿瘤合并PTE，在抗凝治疗3个月后，若出血风险不高，推荐延长抗凝时间，甚至终生抗凝【1C】。

【推荐意见说明】

临床上肿瘤栓塞与血栓栓塞症状相似，应注意鉴别。恶性肿瘤合并PTE，急性期抗凝治疗结束后，需要权衡血栓复发的风险和出血的风险，评估是否需要长期甚至终生抗凝，后续长期治疗方案包括继续应用LMWH、转换为华法林、DOACs或停止抗凝治疗。

三、要点对比

相同点对比 

不同点对比 

本文完

编译人员：高柳、邵翔；审校：张帅、翟振国

本文转载自订阅号「中日肺血管病多学科会诊平台」

原链接戳：传承、更新与交融：2019版ESC《急性肺栓塞诊断和治疗指南》与2018版CTS《肺血栓栓塞症诊治和预防指南》的精萃解读之四