一、何为小气道疾病？

（一）小气道基本概念（small airway）

吸气末直径小于2mm小支气管和膜性支气管（终末细支气管和呼吸细支气管），终末细支气管直径小于1mm，连接呼吸细支气管。终末细支气管位于肺小叶中央而总是伴随肺动脉分支，两者横切直径相当。从气管分支方面，小气道属于12-23级分支[1]。

（二）小气道特点

- 管壁菲薄，炎症易于波及气道全层及其周围组织；

- 管腔纤细，分泌物或渗出物易阻塞管腔；

- 结构支撑体系薄弱，弹力纤维破坏易导致气道陷闭；

- 气流缓慢，气体流动方式为层流，有利于吸入气均匀分布[2]。

- 小气道总截面积比大气道大，但仅占总气道阻力10%~29%；

- 黏膜纤毛减少或消失，微生物、尘埃易沉积致黏膜损伤；

- 软骨缺如，平滑肌相对丰富，有利于通气血流比例调节[1]。(图1)

图1

（三）小气道功能

小气道的主要功能体现在两方面，一是终末细支气管的气体传导功能，二是呼吸性细支气管的气体交换功能，同时，小气道也起到枢纽的作用(图2)。

图2

（四）小气道疾病（small airway diseases，SAD）

小气道功能障碍性疾病是指一类原发于小气道的疾病。小气道及其周围组织病变，由感染性或非感染性等引起。

由于小气道与肺部慢性病发展和控制几乎无关，小气道病变在「慢性病」的过程中，尤其在病变的早期，可以多年积累而不被发现。因此，小气道曾经被称为「沉默区」。但在过去二十三年中，我们逐渐认识到小气道病变并非「沉默」，而是病变的早期状态，或者说小气道病变并没有被有效的检测出来，而非真正的「沉默」。

小气道病变有广义和狭义两种概念

狭义：小气道轻微病变或病变的早期阶段。

常见于：轻度细支气管炎，长期大量吸烟或空气污染或接触挥发性化学物质，支气管哮喘缓解期；早期慢性支气管炎；α-1抗胰蛋白酶缺乏症早期等。

广义：指小气道各种程度的病理损害。

除上述情况之外还包含外源性过敏性肺泡炎，闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，气道中心性间质纤维化，神经内分泌细胞增生伴阻塞性细支气管纤维化等[3]。

（五）检查方法及定义

1、肺量计用力呼气测定指标：MMEF、FEF_50%、FEF_75%、FEV₃/FVC。

①MMEF、FEF_50%、FEF_75%三项指标中有两项低于65%，则诊断为小气道疾病；

②FVC、FEV₁、及FEV₁／FVC在正常范围仅有呼吸中段流速。

2、呼吸阻抗测定：脉冲振荡技术（IOS） R5-R20，R5-R20/R5

3、闭合容积(CV)、闭合气量（CC）测定：最近几年较少使用

4、频率依赖性肺顺应性测定：实用性受限

5、影像学检查：HRCT（树芽征、马赛克征）[4]。

（六）小气道疾病运动障碍发生机制

1、小气道功能障碍

小气道狭窄、阻塞、面积减少会引起气道炎症修复造成小叶中心性肺气肿，导致气道-间质不匹配造成动态气道陷闭、以及肺弹性回缩力下降，出现持续呼气气流受限[5]。

2、通气血流比例失调

静息状态下，低VA/Q区域会造成动脉分压差（PA-aO₂）变化，而高VA/Q区域会造成肺气肿严重和气体交换面积减少，如此综合来看，运动后VA/Q的失调将有加重的趋势[5]。

3、动态呼吸力学损伤

动态气道陷闭→潮气量增加受限→峰值耗氧量及分钟通气量下降；

运动状态下呼吸频率增加→呼气流速受限→呼气末肺容积增加。

4、通气需求增加

峰值耗氧量及分钟通气量下降、二氧化碳当量升高。

5、心血管损伤

心室收缩功能下降、心室舒张末期容积下降、肺血管床破坏。

6、骨骼肌肉功能障碍

骨骼肌「质」与「量」下降都会造成运动受限和运动能力下降[6,7]。

二、运动能力评价

（一）体力活动能力简单评价

- mMRC呼吸困难评分（modified British Medical Research Council dyspnea scale）

- CAT评分（the COPD Assessment Test）

- 伦敦胸科日常生活活动能力量表（London Chest Activity of Daily Living scale LCADL)

（二）步行测试

1、6分钟步行距离试验（6MWT）

- 评价活动耐力的实用工具；

- 评价心、肺、肌肉系统对运动状态的综合反应；

- 6MWT能更好地反应患者日常生活活动耐力情况；

- 比其他步行试验具有更好的耐受性。

总体来说，6分钟步行距离试验主要应用于广义的小气道疾病评价和慢阻肺患者生存率的分析。

2013年美国曾发表的一项研究，纳入198例COPD患者及41健康对照者进行6分钟步行距离试验，分析受试者6分钟步行距离（6WMD）大于395m和小于395m的生存率。

研究结果：KaplaneMeier生存曲线6WMD大于395m与小于395m患者预期生存存在差异性。6MWD不同其预期死亡率不同，随着步行距离缩短，死亡率升高（图3）[8]。

图3：KaplaneMeier生存曲线（左），6MWD预期死亡率曲线（右）

2009年有一篇文章做了对纳入121例注册登记等待肺移植的囊性纤维化（CF）患者6MWT的研究。分析不同6MWD与患者预期生存天数，以及运动后平均心率分别大于和小于120次/分患者的预期存活的关系。

研究结果：KaplaneMeier 生存曲线预测完成6MWT患者预期生存天数约433天（四分位数232-844天）；Cox模型完成6MWT后平均心率120次/分患者预期存活时间有明显差异（图4）[9]。

图4：KaplaneMeier 生存曲线（左），Cox模型（右）

2、增量穿梭行走测试（ISWT）

增量穿梭行走测试（incremental shuttle walking test，ISWT），每分钟增加步行速度直到受试者出现症状，或受试者在规定时间内达不到目标位置的状态。

ISWT主要用于测定活动能力峰值。

例如：取我病房折返长度为10m的平坦笔直、少有人走动的封闭长廊，距两端各0.5m处放置锥筒桩标记折返点。按表1设置的速度，在每一阶段每次应达到各锥筒桩端进行提示，每分钟末提醒加速，整个过程最大设置为12个阶段。试验开始后第1分钟可由测试者陪同步行，全程不使用鼓励性言语，但每分钟需加速时可口头告知受试者，让受试者根据音频信号尽自己所能往返，如测试中受试者速度过快，在音频信号前提前到达折返点，则在达到锥筒桩端时站立不动，待下一指令出现再继续步行，速度偏慢时及时提醒加速。受试者不能在规定时间内完成该阶段的步行，即下一阶段步行提示出现时，受试者距应该到达锥筒桩处相差超过0.5米，或出现胸闷、面色苍白等不适症状时试验终止。测试结束后记录受试者Bp、HR、SpO₂及Borg呼吸困难和疲劳评分。记录受试者最终步行距离（表1）。

表1

2009年对121例注册登记等待肺移植的CF患者进行增量穿梭行走测试。

结论分析：KaplaneMeier生存曲线预测完成穿梭试验患者预期生存天数约363天（四分位数226-566天）。Cox模型穿梭试验后平均心率72次/分、109次/分、120次/分患者预期存活时间在500天左右的概率分别为85%、70%、25%（图5 ）^[9] 。

图5：KaplaneMeier 生存曲线（左），Cox模型（右）

3、耐力穿梭行走测试（ESWT）

（三）心肺运动试验（CPET）

心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing, CPET），将肺、心脏、肌肉等器官功能偶联，更符合人体的自然生理状态、个体化评价生理状态及损害并帮助制定个体化治疗方案（图6）[10]。

图6

关于广义的小气道病变的文章有很多，无论慢阻肺患者还是肺纤维化患者，病变不局限于小气道，其运动能力与健康者相比有明显差异。

以下是一些针对病变主要集中于小气道的研究：

图7是一项纳入121例GOLD 1级慢阻肺（COPD）患者与正常人对照研究，COPD组患者的FEF_25-75%与正常对比有明显下降，其FEV₁在90%预计值左右，FEV₁/FVC在60%左右。

图7

结论：与对照组相比，COPD患者的最大运动功率低于对照组；随着运动功率的增加，相较于对照组，慢阻肺患者通气量和二氧化碳当量有所增加，血氧饱和量（SpO₂）两组差异不大。因此，与健康对照组相比，COPD组患者通气储备和通气效率有所降低。（图8）。

图8

2016年，有一项针对煤矿工人的研究，该研究纳入20例有呼吸困难症且有25年以上工龄的煤矿工人作受试者，对受试者进行肺通气功能检查。对比有小气道病变和无小气道病变的受试者的运动能力，两组的通氧量没有显著差异，但呼吸效率和呼吸储备有明显差异[11]（图9）。

图9

由于此研究中，小气道病变组的FEV₁/FVC也有所下降，所以不能说小气道病变组患者的病变完全集中在小气道上。那么，有没有对病变完全集中在小气道上（也就是狭义的小气道病变）的研究呢？

2020年，美国有一项专门针对小气道病变的研究，入组对象是曾在中东服役的现役军人，受试者均有呼吸困难的症状，且常规肺功能指标正常，即FEV₁、FEV₁/FVC、HRCT指标都正常。分别用FEV₃/FVC、FEF_25-75%、RV/TLC和R₅-R₂₀作为小气道功能的评价指标[12]（图10）。

结果发现，用不同标准作为小气道功能的评价指标，最终诊断为有小气道病变患者数量的差异很大。数量最少的是FEF_25-75%指标，仅发现3例小气道病变患者；而数量最多的是用脉冲震荡R₅-R₂₀指标，发现气道病变患者32例。用不同方法检测，所有受试者中小气道病变的占比是2.5~28%。

如果用脉冲震荡R₅-R₂₀作为评价指标，显示小气道病变组患者的VO₂（ml/kg/min）降低；若用FEV₃/FVC作为评价指标，小气道病变组患者的二氧化碳通气当量（V_E/V_CO2）有增高的趋势，提示通气效率减低。而用FEF_25-75%、RV/TLC作为评价指标，两组之间各指标均无显著性差异。

图10

三、小气道病变仍值得继续研究的问题

综上所述，似乎有以下趋势：狭义的小气道病变早期有通气效率、通气储备的变化，当小气道病变发展严重至不再局限于小气道时，才会出现运动能力的变化的趋势。

1、针对小气道病变的研究案例少，样本量小，且缺乏大规模研究。

2、在不同小气道病变的指标中，究竟哪一项指标可以精准的反映小气道病变？值得我们进一步探讨。

目前的临床实践中，肺量计用力呼气测定中MMEF、FEF_50%、FEF_75%三项指标中有两项低于65%，则诊断为小气道疾病，这里的65%是否合适？先打个问号。

3、心肺运动试验中，有没有更加敏感、准确地反映小气道病变患者运动能力的下降和改变的指标？

针对小气道病变，未来值得我们继续深入研究！

参考文献 

[1] Brian Lipworth, Arvind Manoharan, William Anderson. Lancet Respir Med 2014;2: 497-506.

[2] Adv Anat Pathol 2010;17:270-276.

[3] 朱蕾.中华医学信息导报,2015,30(13),21.

[4] 中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组．中华结核和呼吸杂志，2014，37：481-486.

[5] Brian Lipworth, Arvind Manoharan, William Anderson. Lancet Respir Med 2014;2: 497-506.

[6] Bram van den Borst, Ilse G M Slot, Valéry A C V Hellwig, et al. J Appl Physiol. 2013;114:1319-1328.

[7] Dror Ofir, Pierantonio Laveneziana, Katherine A Webb, et al. Am J Respir Crit Care Med.2008;177(6):622-629.

[8] Rafael Golpe 1,Luis A Pérez-de-Llano, Lidia Méndez-Marote. 2013 Aug; 58(8): 1329-34.

[9] Ketchell RI, et al. Respir Med. 2009, 103(10):1441-7.

[10] Dror Ofir, Pierantonio Laveneziana, Katherine A Webb. 2008 Mar 15; 177(6): 622-9.

[11] Petsonk EL, Stansbury RC, Beeckman-Wagner LA, et al.Ann Am Thorac Soc. 2016 Jul;13(7):1076-80.

[12] Holley AB, Mabe DL, Hunninghake JC, et al.Respir Care. 2020 Oct;65(10):1488-1495.

专家介绍

逯勇

首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师。中国医师协会呼吸医师分会肺功能与临床呼吸生理工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会呼吸康复专业委员会（学组）委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学学组肺功能专业组委员，中华医学会运动医疗分会医务监督学组委员，中国残疾人康复协会肺康复专业委员会常务委员，中国国家体育总局反兴奋剂中心治疗用药豁免委员会委员，北京市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家。

本文由《呼吸界》编辑 Asiya 整理，感谢逯勇教授的审阅修改！

本文完，排版：Jerry

未经许可，请勿转载