编前语

特发性肺纤维化患者诊断后中位生存时间仅3~4年，且部分患者会突然出现呼吸困难加重，短期病死率可达 50%？为何说最新的诊断标准较简化，更利于临床应用？其中哪些AE-IPF的相关病因、临床表现、实验室检查、影像学和组织病理学检查需要临床医生知晓？

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺炎 （usual interstitial pueumonia，UIP）的特征 [1]。IPF患者诊断后的中位生存时间是3~4年，自然病程具有异质性 [2]；其中部分患者会突然出现呼吸困难加重，过去将无诱因的病情加重定义为AE-IPF [3]。基于此标准，AE-IPF的年发病率为 1%~20%，且短期病死率达 50% 左右 [4]。

最新研究表明根据传统标准诊断的AE-IPF患者与由已知原因引起病情突然加重的IPF患者在治疗和预后方面无明显差异，甚至在 AE-IPF 患者中也发现细菌、隐性病毒感染等证据 [5-9]。Collard 等基于现有医学证据，于2016年提出新的 AE-IPF 定义和诊断标准，摒弃了以往除外肺部感染、误吸等标准而强调除外心力衰竭或液体过载 [5]。因此传统AE-IPF的诊断标准有可能低估实际AE-IPF的发病率。根据AE-IPF的最新研究，本文对AE-IPF的临床表现及诊断标准进行综述。

病因

1、感染

IPF患者急性加重好发于秋冬季节，且更易发生在使用免疫抑制剂的患者；Wootton 等通过聚合酶链反应、微阵列和深度测序检测方法在AE-IPF患者支气管肺泡灌洗液中找到隐性病毒感染证据，且以输血传播病毒（transfusion-transmitted virus， TTV）的检出率最高 [6]。Saraya等在AE-IPF患者痰、鼻咽拭子及肺泡灌洗液中发现病毒感染证据，且合并病毒感染组较不合并组患者的预后差 [8]。Santos等通过通过免疫组化的方法发现部分AE-IPF患者的肺组织在弥漫性肺泡损伤的基础上存在疱疹病毒和巨细胞病毒感染的证据 [9]。Molyneaux等的研究表明，AE-IPF患者较稳定期IPF患者支气管肺泡灌洗液中的细菌负荷高，且以空肠弯曲菌、嗜麦芽窄食单胞菌两种机会致病菌为主 [7]。因此，细菌及病毒感染可能是导致AE-IPF的病因之一。

2、胃内容物误吸

IPF患者常胃食管反流，但其反酸、烧心症状不明显；而胃食管反流明显增加误吸风险 [10, 11]。一项随机对照研究表明合并胃食管反流的患者使用质子泵抑制剂能有效减少急性加重事件的发生 [12]。一项研究表明终末期等待肺移植的IPF患者在接受胃底折叠术后较未行手术的患者病情相对稳定 [13]。因此，胃内容物误吸可能是导致AE-IPF的病因之一。

3、空气污染

有研究表明暴露于臭氧和二氧化氮的IPF患者急性加重的风险增加，臭氧和二氧化氮的最高水平及平均水平的升高均增加急性加重风险 [14, 15]。 因此，空气污染可能是导致AE-IPF的病因之一。

4、机械应力

外科手术、支气管肺泡灌洗检查增加IPF 患者急性事件的发生风险 [16-18]。因此，机械应力可能是导致AE-IPF的病因之一。

临床表现

急性加重时患者主要表现为30天内出现典型的呼吸困难加重。也有部分患者以突然出现的呼吸困难为主要起病表现，但仔细询问病史常发现在起病前已有慢性的呼吸困难表现 [19, 20]。AE-IPF患者也常出现发热、流感样症状 [21]。

实验室检查

AE-IPF患者的白细胞、CRP、ESR、LDH、KL-6常升高，血气分析提示进行性加重的低氧血症 [21-23]。以往的诊断标准要求PaO2/FiO2<225mmHg或PaO2较基础值下降10mmHg [21, 24, 25]。AE-IPF患者支气管肺泡灌洗液中性粒细胞及淋巴细胞比例常升高 [26]。氧和指数、BALF中性粒细胞及淋巴细胞比例、CRP、 LDH和KL-6可能与预后相关 [5]。

影像学和组织病理学检查

IPF患者的典型影像学表现为普通间质性肺炎（UIP），即出现双下肺基底段、胸膜下分布为主的网格影、蜂窝影伴/不伴牵拉性支气管扩张，而无与UIP不符的表现 [1]。AE-IPF患者常表现为在UIP的背景下出现新的双侧磨玻璃影伴/不伴实变影 [3]。Akira等将AE-IPF患者中HRCT新出现的浸润影（包括磨玻璃影和实变影）分为弥漫分布型、多灶型及周围型；发现弥漫分布型和多灶型的组织病理学表现为弥漫性肺泡损伤，周围型表现为成纤维细胞灶形成，且弥漫分布型、多灶型预后较周围型差 [27]。部分AE-IPF患者组织病理学可以为机化性肺炎的改变 [3]。Silva等的研究也发现AE-IPF患者HRCT表现为弥漫分布型和多灶型的预后差，组织病理学表现包括DAD、OP及大量成纤维细胞灶形成 [25]。

最新诊断标准更利于临床应用？

AE-IPF最早在1989年由 Kondo 等提出，随后 Kondoh等通过总结3例临床病例进一步完善AE-IPF的定义 [24]。2007 年国际上首次提出AE-IPF的 专家共识，对AE-IPF 的定义是IPF患者无明显原因突然出现呼吸困难加重，诊断需满足以下5条诊断标准【表1】[3]。最新研究表明根据传统标准诊断的AE-IPF 患者与由已知原因引起病情突然加重的IPF患者在治疗和预后方面无明显差异，甚至在AE-IPF患者中也发现细菌、隐性病毒感染等证据 [5-9]。Collard等基于现有医学证据，于2016年提出新的AE-IPF诊断标准 [5]【表1】，最新的诊断标准较简化而更利于临床应用，且可能更进一步揭示疾病本质而推动其研究。

目前关于AE-IPF研究的纳入对象主要是符合2007年诊断标准的患者，因此实际发病率可能被低估；患者的预后及生存质量差，因此临床医生做出及时的诊断并从可能的病因上预防急性加重事件的发生也许能让患者获益。采用国际上统一的定义、诊断标准利于开展多中心大规模前瞻性随机对照试验，我们仍需研究无诱因和由已知诱因导致的急性加重是不是有着共同的发病机制，为疾病的治疗提供思路。

【表1】AE-IPF的诊断标准

参考文献 

[1] Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183 (6): 788-824. doi: 10.1164/rccm.2009-040GL.

[2] Kondoh Y, Cottin V, Brown KK. Recent lessons learned in the management of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2017; 26 (145): doi: 10.1183/16000617.0050-2017.

[3] Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE, Jr., et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 (7): 636-643. doi: 10.1164/rccm.200703-463PP.

[4] Ryerson CJ, Cottin V, Brown KK, Collard HR. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: shifting the paradigm. Eur Respir J 2015; 46 (2): 512-520. doi: 10.1183/13993003.00419-2015.

[5] Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, Jenkins G, Kondoh Y, Lederer DJ, et al. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016; 194 (3): 265-275. doi: 10.1164/rccm.201604-0801CI.

[6] Wootton SC, Kim DS, Kondoh Y, Chen E, Lee JS, Song JW, et al. Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183 (12): 1698-1702. doi: 10.1164/rccm.201010-1752OC.

[7] Molyneaux PL, Cox MJ, Wells AU, Kim HC, Ji W, Cookson WO, et al. Changes in the respiratory microbiome during acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 2017; 18 (1): 29. doi: 10.1186/s12931-017-0511-3.

[8] Saraya T, Kimura H, Kurai S, 2018 #31} D., Tamura M, Ogawa Y, Mikura S, et al. Clinical significance of respiratory virus detection in patients with acute exacerbation of interstitial lung diseases. Respir Med 2018; 136 88-92. doi: 10.1016/j.rmed.2018.02.003.

[9] Santos GC, {Santos P, E. R., Stegun FW, Cirqueira CS, Capelozzi VL. Immunohistochemical detection of virus through its nuclear cytopathic effect in idiopathic interstitial pneumonia other than acute exacerbation. Braz J Med Biol Res 2013; 46 (11): 985-992. doi: 10.1590/1414-431X20132885.

[10] Raghu G, Freudenberger TD, Yang S, Curtis JR, Spada C, Hayes J, et al. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27 (1): 136-142. doi: 10.1183/09031936.06.00037005.

[11] Pellegrini CA, DeMeester TR, Johnson LF, Skinner DB. Gastroesophageal reflux and pulmonary aspiration: incidence, functional abnormality, and results of surgical therapy. Surgery 1979; 86 (1): 110-119.

[12] Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, Martinez FJ, Noth I, Roberts RS, et al. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2013; 1 (5): 369-376. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70105-X.

[13] Linden PA, Gilbert RJ, Yeap BY, Boyle K, Deykin A, Jaklitsch MT, et al. Laparoscopic fundoplication in patients with end-stage lung disease awaiting transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131 (2): 438-446. doi: 10.1016/j.jtcvs.2005.10.014.

[14] Johannson KA, Vittinghoff E, Lee K, Balmes JR, Ji W, Kaplan GG, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis associated with air pollution exposure. Eur Respir J 2014; 43 (4): 1124-1131. doi: 10.1183/09031936.00122213.

[15] Sese L, Nunes H, Cottin V, Sanyal S, Didier M, Carton Z, et al. Role of atmospheric pollution on the natural history of idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2018; 73 (2): 145-150. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-209967.

[16] Kondoh Y, Taniguchi H, Kitaichi M, Yokoi T, Johkoh T, Oishi T, et al. Acute exacerbation of interstitial pneumonia following surgical lung biopsy. Respir Med 2006; 100 (10): 1753-1759. doi: 10.1016/j.rmed.2006.02.002.

[17] Sakamoto K, Taniguchi H, Kondoh Y, Wakai K, Kimura T, Kataoka K, et al. Acute exacerbation of IPF following diagnostic bronchoalveolar lavage procedures. Respir Med 2012; 106 (3): 436-442. doi: 10.1016/j.rmed.2011.11.006.

[18] Sakamoto S, Homma S, Mun M, Fujii T, Kurosaki A, Yoshimura K. Acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia following lung surgery in 3 of 68 consecutive patients: a retrospective study. Intern Med 2011; 50 (2): 77-85.

[19] Daniels CE, Yi ES, Ryu JH. Autopsy findings in 42 consecutive patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2008; 32 (1): 170-174. doi: 10.1183/09031936.00176307.

[20] Parambil JG, Myers JL, Ryu JH. Histopathologic features and outcome of patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy. Chest 2005; 128 (5): 3310-3315. doi: 10.1378/chest.128.5.3310.

[21] Ambrosini V, Cancellieri A, Chilosi M, Zompatori M, Trisolini R, Saragoni L, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: report of a series. Eur Respir J 2003; 22 (5): 821-826.

[22] Kim DS, Park JH, Park BK, Lee JS, Nicholson AG, Colby T. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: frequency and clinical features. Eur Respir J 2006; 27 (1): 143-150. doi: 10.1183/09031936.06.00114004.

[23] Kishaba T, Nei Y, Momose M, Nagano H, Yamashiro S. Clinical Characteristics Based on the New Criteria of Acute Exacerbation in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Eurasian J Med 2018; 50 (1): 6-10. doi: 10.5152/eurasianjmed.2018.17330.

[24] Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y, Yokoi T, Suzuki K, Takagi K. Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis. Analysis of clinical and pathologic findings in three cases. Chest 1993; 103 (6): 1808-1812.

[25] Silva CI, Muller NL, Fujimoto K, Kato S, Ichikado K, Taniguchi H, et al. Acute exacerbation of chronic interstitial pneumonia: high-resolution computed tomography and pathologic findings. J Thorac Imaging 2007; 22 (3): 221-229. doi: 10.1097/01.rti.0000213588.52343.13.

[26] Song JW, Hong SB, Lim CM, Koh Y, Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37 (2): 356-363. doi: 10.1183/09031936.00159709.

[27] Akira M, Hamada H, Sakatani M, Kobayashi C, Nishioka M, Yamamoto S. CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. AJR Am J Roentgenol 1997; 168 (1): 79-83. doi: 10.2214/ajr.168.1.8976924.

作者介绍