导语

碳青霉烯类抗菌药物是治疗革兰阴性菌感染的最后一道防线。自1996年首次报道产KPC型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌以来，碳青霉烯类耐药肠杆菌科 （Carbapenem -resistant Enterobacteriaceae，CRE）的发生率呈上升趋势，波及全球多个国家和地区，引起院内及社区的散发及暴发，已成为全球面临的重要公共卫生问题。随后相继发现产不同型别碳青霉烯酶的CRE；而编码碳青霉烯酶基因常位于质粒上，极易导致耐药性广泛传播。

感染此类耐药菌临床治疗失败率高、病死率高。本文主要探讨了CRE的重要性、我国CRE的发生率、耐药趋势、危险因素与疾病负担、分子流行病学、高毒力CRE的出现、粘菌素耐药基因引发的治疗危机、CRE的管理核心问题、快速表型筛查方法和治疗防控。

1、CRE紧急威胁

2013年美国疾病防控中心将CRE列为具有紧急威胁等级的微生物；2017年世界卫生组织将CRE列为耐药菌优先1级（Priority 1）—危急（critical）。CRE已成为亟需重点关注的多重耐药菌，这是由于：

1）肠杆菌科细菌是引起人类胃肠道及各类感染的重要病原菌；

2）泛耐药，大部分菌株仅对替加环素、粘菌素敏感，治疗方案有限；

3）临床治疗失败率高、病死率高；

4）编码碳青霉烯酶基因常位于质粒上，极易将耐药基因水平转移到其他种属细菌，造成耐药性广泛传播。若CRE在医院内和社区广泛流行，其危害将更加严重，会造成灾难性的后果。

2、中国CRE的流行病学

中国抗菌药物耐药监测系统（CARSS，1300家医院）数据显示CRE的分离率呈逐年上升趋势，且CRE分离呈现地域性差异。2016年CRE分离率在河南省和上海市高达23%以上。中国美罗培南敏感性监测项目（CMSS）数据显示2016年16家教学医院CRE平均分离率为15.6%。

中国CRE监测网（2015年1月~2015年12月）首次报道了我国CRE的疾病负担，总发生率为4.0/10, 000出院患者数，且不同地域CRE的发生率不同。 CRE导致的院内感染在院病死率为33.5%，其中CRE引发的血流感染病死率最高，高达43.1%；而CRE引发的下呼吸道感染粗病死率为34.8%，尿路感染病死率为30.3%，腹腔感染为26%。在我国CRE引起的院内感染中，最常见的为碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的引发的院内感染。

3、CRE的分子流行病学

CRE分子流行病学进行动态监测发现我国CRE 2004年~2008年最常见的碳青霉烯酶基因型为IMP型金属酶，而KPC仅在江浙一带局部呈现散发状态；2008~2014年KPC型碳青霉烯酶成为最常见的酶基因型别，在全国多省市出现暴发和散发，甚至在北京一家二级医院出现了KPC型酶的肺炎克雷伯菌的暴发；而产NDM型酶的CRE在我国也出现了克隆传播和散发传播。

王辉课题组通过对2012~2016年我国25省市1801株CRE进行分子流行病学研究发现不同种属细菌携带的优势酶基因型别不同：

（1）收集的1091株肺炎克雷伯菌携带的优势酶基因型为KPC-2型酶，占84%；其次为NDM-1，占10%；且不同亚型的酶基因型别也在我国分离出，如KPC-12、NDM-5等。

（2）225株大肠埃希菌最常见的对碳青霉烯类药物耐药机制为产金属酶，NDM-5型酶为最常见类型占65%，其次为NDM-1，占23%，而KPC仅占4%。

（3）55株碳青霉烯耐药阴沟肠杆菌流行的优势酶基因型仍为金属酶，占96%。

碳青霉烯类药物对不同酶基因型菌株的MIC分布存在不同。产IMP型金属酶的菌株呈现为低水平耐药，而产KPC型和NDM型酶的菌株呈现高水平耐药。且CRE不同耐药水平和不同耐药机制预后存在差异：美罗培南MIC＞8 mg/L的14天病死率高于MIC≤8 mg/L；产金属酶CRE菌株14天病死率低于非产酶株和产KPC-2型酶菌株。

4、碳青霉烯耐药的高毒力肺炎克雷伯菌的出现

高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）严重威胁人类公共卫生健康，可引起年轻、健康人群的侵袭性和致死性感染（如眼内炎、肝脓肿等），引起无免疫缺陷患者多部位转移感染，病死率高，存活患者可导致毁灭性后遗症，而碳青霉烯耐药的高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的出现可能成为「下一代超级细菌」。高毒力肺炎克雷伯菌与经典肺炎克雷伯菌相比，前者为高粘液性，拉丝试验阳性，其携带多类毒力因子，包括厚荚膜和摄铁因子等。

而hvKP感染的临床特点也与经典型肺炎克雷伯菌（cKP）存在不同。与cKP相比，hvKP更易感染肿瘤（33.8% vs. 18.8%, P=0.02）和糖尿病（27.5% vs. 14.7%, P=0.03）患者；90天内住院史（13.8% vs. 26.9%, P=0.033）、住过ICU（13.8% vs. 26.9%, P=0.033）的患者更易感染cKP；大多数hvKP感染表现为：肝脓肿（11.5% vs. 3.5%, P=0.026）、脓毒血症（49.4% vs. 35%, P=0.038）和侵入性感染（12.6% vs. 4.9%, P=0.043）。而据王辉教授团队未发表数据显示自2012~2017年，产KPC-2型碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌毒力基因的检出率逐年增加。

5、CRE管理的核心问题

面对CRE紧急威胁，亟需感控其快速传播，而CRE管理的核心问题在于如何快速甄别产碳青霉烯酶菌株遏制其快速发展，确定基于标本的早期、快速筛查方法和运用全基因组测序等多种方法相结合对CRE感染暴发快速溯源传播链条，基于体外MIC、联合方案下不同药物组合的治疗成功率。

6、CRE的感控

CRE感控的核心措施包括：

• 系统实时监测、预警

• 实时推送预警信息

• 及时去病区督查干预措施落实

• CRE患者病室环境物体表面采样

• 重点科室患者主动筛查CRE

• 对重点科室进行防控培训

• 医务部门加强对特殊级抗菌药物使用管理

7、CRE定义更改

出于CRE监测，美国CDC将CRE的定义更改为对厄他培南/多利培南/亚胺培南/美罗培南或产碳青霉烯酶的菌株，即为CRE。该定义包括了碳青霉烯类药物低MIC值的产碳青霉烯酶菌株。

8、CRE表型筛查方法

王辉教授讲到临床亟需区分丝氨酸（A类和D类酶，包括KPC-2型、OXA-48型等）和金属酶（NDM型、VIM型和IMP型酶）为酶活性中心的碳青霉烯酶的重要性：其一是由于感控目的；其二用于CRE的新药如头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-vaborbactam和亚胺培南-relebactam对金属酶没有活性，但其通常对丝氨酸型碳青霉烯酶具有活性。临床实验室可常规开展的改良碳青霉烯类灭活试验（mCIM）和EDTA协同碳青霉烯类灭活试验（eCIM），质谱检测KPC型酶，免疫层析法检测碳青霉烯酶和GeneXpert基于纯菌落或标本的CRE快速检测法。

9、基于药物MIC值的CRE治疗

CRE治疗应根据不同的感染类型、不同MIC水平、不同耐药机制给予不同的联合治疗方案、不同的药物组合，但仍需临床实践和大样本量回顾性、前瞻性研究。

最后，王辉教授指出：

（1）CRE因其病死率高、传播快，且我国CRE的疾病负担高，CRE已成为临床面临的重要挑战。

（2）基于我国大量流行病学监测数据显示KPC和NDM型碳青霉烯酶是最主要的耐药机制，且多为质粒传播，我们亟需高度关注我国流行的产KPC-2 的ST11肺炎克雷伯菌克隆株、产NDM的大肠埃希菌。

（3）高毒菌株（CR-hvKP）发生率增加，值得关注。

（4）常规实验室应普及美国CLSI-M100文件推荐的碳青霉烯酶表型检测方法（mCIM＋eCIM）。

（5）早期快速诊断、实施落地的集束化感控措施对于防控CRE至关重要。

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