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引言
我们此次分享的病例是一位曾被误诊为结核病的患者。但她为何会被误诊为结核病？我们需要思考什么？在鉴别诊断中，患者最终确诊的疾病需要与哪些疾病进行鉴别？尤其是当患者确定为浆细胞病后，还需要鉴别的疾病包括哪些？这个病例疑云重重又环环相扣。值得注意的是，患者的临床表现十分常见，而我国作为一个结核病高负担的国家，临床将这种疾病误诊为结核病也很常见。而患者罹患的疾病往往很难获得直接的病原学证据，需要结合结核免疫学、分子生物学和病理学来综合考虑。因此，在诊断为常见病因不能解释时，要仔细问诊和查体，以发现更多的临床征象和线索，同时邀请相关科室进行会诊，发挥多学科的作用，诊治更要考虑罕见病的可能。
腹胀伴双下肢水肿半年，当地医院诊治考虑「腹腔结核」……至我院急诊时左手掌麻木，活动后气促、心累明显，夜间不能平卧
这是一位46岁的女性患者，长居贵州省贵定县，少数民族（侗族）。该妇女于2020年6月入住华西医院呼吸与危重症医学科结核病房。主诉为「腹胀伴双下肢水肿半年，加重20余天」。半年前，患者无明显诱因出现腹胀，伴间断双下肢水肿，无恶心、呕吐、反酸，无畏寒、发热、乏力、盗汗等不适。患者未予重视及诊治。
4个多月前，患者自觉上述症状加重，出现间断性腹部胀痛，伴活动后气促。就诊于当地医院，发现腹腔积液，考虑诊断「腹腔结核」，于48天前开始给予HREZ方案诊断性抗结核治疗，腹胀、双下肢水肿有所缓解，门诊定期复查。
20多天前，患者腹部胀痛较之前加重，伴乏力、夜间盗汗，左手掌感觉麻木；活动后气促、心累明显，夜间不能平卧，双下肢水肿加重。无咳嗽、咳痰、潮热、盗汗等不适。遂至我院急诊科就诊，急诊以「腹腔结核」收入我科进一步诊治。
自发病以来，患者精神饮食可，睡眠差，小便正常，时有便秘及腹泻，体重较前无明显变化。患者既往无特殊病史，否认结核病及密切接触史，无药物过敏史。患者在家务农，饮酒多年 ，250g/日，戒酒5年，否认吸烟史。婚育史、家族史无特殊。
患者入院后，团队立即对她进行了体格检查。患者体温36.7℃，心率106次/分，呼吸37次/分，血压112/86mmHg，神清，全身皮肤散在色素沉着，白甲，杵状指，全身浅表淋巴结未扪及肿大，颈静脉怒张。心肺查体未见异常。腹部膨隆，全腹软，剑突下轻压痛，肝颈静脉回流征阳性，移动性浊音阳性。双下肢中度凹陷性水肿（见图1）。
图1：患者的体表表现
辅助检查情况如下：
血常规：血红蛋白131g/L，血小板计数188×10^9/L，白细胞计数4.61×10^9/L，红细胞计数4.89×10^12/L。生化：肌酐 117umol/L↑，尿酸 520umol/L↑，估算肾小球滤过率48.26ml/min/1.73m2↓，钾 2.96mmol/L↓，白蛋白31.4g/L↓
小便常规：白细胞 6/HP,上皮细胞 21/uL。尿培养：弗劳地柠檬酸杆菌 菌量约5万CFU/ML；尿X-pert(-)，尿TB-DNA(-)
甲功：TSH 13.000mU/L↑,T3 0.77nmol/L↓,fT3 2.08pmol/L↓,T4 10.30pmol/L↓ ，rT3 1.22mmol/L输血前检查、凝血常规未见明显异常。肿标、免疫全套未见异常，ANCA(-)，IgG4(-)，抗GBM(-)
TB-IGRA(-)，结核抗体(-)，PPD(-)。真菌G试验、GM试验均为阴性
痰涂片查细菌、真菌、抗酸杆菌均未见异常
院外：无痛电子胃十二肠镜检查（2020-4-20）：胃多发息肉（考虑增生性息肉），慢性非萎缩性胃炎；肠镜(2020-4-20)：1.升结肠息肉内镜下高频电切除术；2.混合痔。肠镜病检：（升结肠）管状腺瘤Ⅰ-Ⅱ级
浅表淋巴结彩超：腋窝淋巴结长大（右侧较大约15*10mm，左侧较大约20*6mm），结构异常，双侧颈部、锁骨上区淋巴结长大（右侧较大约21*7mm，左侧较大约14*7mm ）。
腹部彩超：肝脏实性结节：血管瘤？胆囊壁增厚。脾脏长大。腹腔积液（暗区深约7.0cm）。
下肢及腹部静脉彩超均未见异常。
超声心动图：主动脉窦部稍增宽，肺动脉增宽，心包积液（少量），左室收缩功能测值正常（EF%:70%），右室收缩功能测值减低（TAPSE:13mm）。
肌电图：上下肢呈周围神经源性损害，运动纤维、感觉纤维髓鞘伴轴索损害，运动纤维受累更明显。
胸部CT示双肺散在炎症，部分实变不张，腹部CT示腹盆腔散在积液，脂肪间隙模糊，系膜、网膜肿胀……胆囊壁水肿，继发性改变？
团队为患者做了胸部CT平扫（图2）：双肺散在炎症，部分实变不张。双侧胸腔少量积液。心脏未见增大，心包少量积液。肺动脉主干增粗。双侧颈根部、腋窝淋巴结明显增多，部分增大，纵隔脂肪间隙模糊、新增纵隔内淋巴结增多可能。胸腹壁皮下水肿。
图2：患者的胸部CT平扫
同时也进行了腹部CT平扫（图3）：腹盆腔散在积液，脂肪间隙模糊，系膜、网膜肿胀，壁腹膜、筋膜、双肾周桥隔增厚，大网膜内见絮状影，部分肠管聚集，腹腔、腹膜后淋巴结增多，部分稍大。肝内淋巴瘀滞可能。胆囊壁水肿，继发性改变？其它？双侧腹股沟淋巴结增多、增大。
图3：患者的腹部CT平扫
腹水检查：生化：总蛋白 25.8g/L,乳酸脱氢酶 60IU/L,腺苷脱氨酶4.8IU/L 腹水常规：有核细胞 70×106/L,单个核细胞 67%,多个核细胞 16%。腹水抗酸染色（-）,腹水培养（-），腹水TB-Xpert（-）。腹水流式：未见确切异常。腹水脱落细胞：查见较多淋巴细胞及增生间皮细胞。
腹膜活检病理：少量纤维脂肪组织，间皮稍增生，另见个别多核巨细胞，抗酸染色未查见阳性分支杆菌，TB-PCR未检出结核杆菌DNA片段。
右侧腋窝淋巴结穿刺病理诊断：淋巴组织增生性病变，IHC示增生淋巴组织：CD3(+)、CD20(+)、CD21(树突状细胞+)、IgG4(1个/10个HPF)、特殊染色：抗酸(-)。原位杂交：EBER1/2(-)。结核杆菌qPCR检测未查见结合杆菌DNA片段。综合诊断：淋巴组织反应性增生。
骨髓穿刺活检术：骨髓增生活跃，三系均有，粒系44.5%，红系52.5%；骨髓活检免疫表型检测:少数CD20(+，P)、CD3(+，P)、CD5(+，P)、CD10(-)、CyclinD1(-)、CD23(-)之散在分布，考虑为反应性。另见少量CD138(+)、CD38(+)、CD56(-)、Igκ(+)＞Igλ之浆细胞散在、簇状或小灶性分布，约占有核细胞之5-8%。骨髓流式未见明显异常。
回顾临床特点为何诊断分析为多浆膜腔积液原因待查？证据何在……诊治过程中还应完善哪些检查？
针对以上检查，临床分析应如何？首先对临床特点进行了回顾。患者为中年女性，慢性病程。主要症状：腹胀及双下肢水肿；主要体征：皮肤色素沉着，腹腔积液及双下肢水肿；辅助检查 ①肺部CT：双肺散在炎症，少量胸腔积液；②结核相关免疫学及病原学检查均为阴性；③腹部彩超提示腹腔积液；④腹膜，淋巴结活检病理未见明显异常，无肿瘤或者结核的证据；⑤甲功异常；⑥肌电图提示神经源性损害；⑦心脏彩超：心包少量积液。
鉴于以上情况，诊断分析为多浆膜腔积液原因待查。然而证据何在？
1、结核性多浆膜腔积液：患者腹水为漏出液，结核的免疫学检查及分子生物学检查均为阴性，相关病理活检也未提示结核相关改变，比如肉芽肿性炎，且院外经抗结核治疗后效果不佳，心包无缩窄征象，因此结核性多浆膜腔积液证据不足；
2、肿瘤性多浆膜腔积液： 患者血肿瘤标志物正常，影像学无实体肿瘤征象，腹水脱落细胞阴性，腹膜、淋巴结、骨髓活检未见肿瘤组织，故不支持；
3、其他常见原因：患者无心脏基础疾病，白蛋白不低，肌酐仅稍增高，均不能解释患者严重的水肿；
4、少见原因：患者存在甲功异常，肌电图提示神经源性损害，有淋巴结肿大，多浆膜腔积液是否是由其他系统性疾病损害引起的呢？
经过进一步的检查、诊治过程及随访，发现患者血清蛋白电泳/免疫固定电泳：IgA LAM型M蛋白 阳性(+)；尿清蛋白电泳/免疫固定电泳：未见明显异常。上述结果完善后，团队请了血液科会诊协助诊治，考虑为POEMS综合征不能除外，于是继续完善了以下检查：
X光提示：左股骨颈见斑片状高密度影，骨岛可能，右股骨及双侧胫腓骨骨质未见明显异常，双髋、膝及踝关节关系及间隙未见异常，双侧跟骨后缘骨质增生；晨8点促肾上腺皮质激素、血清皮质醇、性激素均未见明显异常；外送VEGF 1262.87pg/ml。
以下为患者的随访过程。
患者至血液科就诊，予CD方案（环磷酰胺800mg d1 8 15 22，地塞米松10mg d1-2 8-9 15-16 22-23）化疗。最后诊断为POEMS综合征，即多发性神经病(Polyneuropathy)、器官肿大(Organomegaly)、内分泌病变(Endocrinopathy)、M蛋白(Monoclonal protein)和皮肤改变(Skin changes)。
我们对该患者为何罹患POEMS综合征的病因尚不清楚，但促炎症因子和其他细胞因子(如，VEGF)长期过度生成似乎是该病的主要特征，可引起微血管病、水肿、积液、血管通透性增加、新生血管形成、多发性神经病、肺高压、白细胞增多和血小板增多等后果。
诊断依据
诊断POEMS综合征的国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group, IMWG)标准源于梅奥诊所之前完成的研究，该标准包括：
两项必须存在的标准：
1、多发性神经病
2、单克隆浆细胞增殖性疾病
加上至少1项主要标准：
1、平片或CT扫描示骨硬化性损害或硬化性/溶解性并存的混合性骨损害
2、淋巴结增生症
3、血清或血浆VEGF水平升高(至少达正常上限的3-4倍)
加上至少1项次要标准：
1、器官肿大(脾肿大、肝肿大、或淋巴结肿大)
2、血管外容量超负荷(外周性水肿、腹水或胸腔积液)
3、内分泌病(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺疾病，但糖尿病或甲状腺功能减退除外)
4、皮肤改变(色素沉着过度、多毛症、肾小球样血管瘤、多血症、肢端发绀、潮红、白甲)
5、视乳头水肿
6、血小板增多症或红细胞增多症
而该患者满足了2项必备条件，2项主要标准及4项次要标准，因此。可以诊断为该病。
值得注意的是，鉴别诊断该病需要与Gullain-Barré 综合征、慢性肾炎、肝硬化、结核性腹膜炎等鉴别。确定为浆细胞病后，需要鉴别的包括多发性骨髓瘤、意义未名球蛋白血症、孤立型骨浆细胞瘤、轻链淀粉样变、巨球蛋白血症等。
团队的经验与体会
多浆膜腔积液是一个常见的临床表现，我国作为一个结核高负担国家，多浆膜腔积液的常见病因常常会考虑结核，但是往往难以获得直接的病原学证据，需要结核结核免疫学，分子生物学，病理学综合考虑。但在诊断在常见病因不能解释时，要仔细问诊查体，发现更多的临床征象和线索，同时邀请相关科室会诊，发挥多学科的作用，诊治更要考虑罕见病的可能。
参考文献
[1] POEMS综合征.UPTODATE
[2] 田攀文,唐晓燕,梁宗安,冯玉麟.POEMS综合征误诊为结核性多浆膜腔积液一例[J].中华内科杂志,2011,50(4):344-345.
[3] 石小岩,彭洪菊,孙国珍,马亮亮.以大量腹腔积液为主要表现的POEMS 综合征1例并文献复习[J].山东大学学报：医学版,2021,59(2):114-117.
专家介绍
安静
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科讲师，医学博士，PCCM2017级专培学员。四川省医学会内科专委会青年委员会副主委，四川省医学会呼吸病学分会烟草病学组委员，四川省预防医学会呼吸系统疾病防治分会委员。负责国家自然科学基金青年基金一项，作为主研或参研人员参加多项国家自然科学基金的研究。发表SCI论文数篇。
陈雪融
四川大学华西医院呼吸科教授，硕士导师。四川大学博士，加拿大麦克马斯特大学博士后（专业感染与免疫），美国亚利桑那州立大学访问学者。任中华医学会结核病学分会十六届、十七届委员、中国防痨协会临床专委会常委兼副秘书长、中国防痨协会非结核分枝杆菌病专委会常委，《中国结核病年鉴》编委，国家自然科学基金同行评议专家，四川省医学会结核专委会主任委员，四川省健康管理委员会委员，四川省防痨协会常务理事，四川省医疗事故鉴定委员会专家，成都市防痨协会副理事长。发表论文40余篇，其中SCI文章10余篇，承担国家自然科学基金等6项课题，主编专著1部，参编专著10余部。