病例介绍

现病史：患者4个月前高热，伴活动后气短，查自然状态下动脉血气氧分压为49mmHg，3次痰抗酸染色均阴性，胸部CT见图1，加用泼尼松40mg/d，半月后症状好转，复查胸部CT病变明显吸收【图2】。2月余后激素逐渐减停，但再次发热，复查胸部CT肺部渗出性病变再度略显加重，且出现明显的铺路石征【图3】。

图1】胸部CT（起病时）：

双肺弥漫性磨玻璃样变，可见小叶间隔增厚及局部实变影，以右中叶和左下肺为著

【图2】胸部CT（应用激素2月后）：

双肺弥漫性磨玻璃样变和实变影均较前有所减轻

【图3】胸部高分辨CT（逐渐减停激素后）：

可见双肺弥漫性磨玻璃影，可见小叶间隔增厚，「铺路石征」改变，符合PAP的典型影像学改变

既往史及个人家族史：

既往史：「贫血」史30年。

个人史：从事装修工作19年，工作中接触电焊。

家族史：无特殊。

体格检查：

血压90/60mmHg，SpO2 93%（@RA），浅表淋巴结未及明显肿大；双肺未闻及干湿性啰音；肝脾脏肋下及边。

辅助检查：

血白细胞为（2.9~5.4）×10^9/L，血色素 （65~85）g/L，血小板为（58~98）×10^9/L；G试验、GM试验、抗核抗体、抗中性粒白细胞质抗体、抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体均阴性；骨髓涂片示两系病态造血及个别吞噬细胞及吞噬血细胞现象。

PET-CT示双锁骨及纵隔多发代谢增高淋巴结，双肺弥漫性代谢增高，肝脾增大，全身骨髓普遍代谢增高，外周骨髓扩张，考虑为血液系统恶性病变。

支气管肺泡灌洗液（BALF）为米汤样浑浊液体，BALF沉渣包埋病理示粉染聚集的蛋白样物，可见针形裂隙，PAS（+），D-PAS（+）（图4）；BALF病原学阴性。

【图4】肺泡灌洗液沉渣包埋显微镜下图（HE 40×）：

可见大量粉染蛋白样物，其中见蛋白聚集及针形裂隙，形态符合肺泡蛋白沉积症

住院期间发现患者锁骨下淋巴结肿大和多发皮下结节，先后行右锁骨下淋巴结、左上肢及右下肢皮下结节活检，病理均提示纤维、脂肪组织化脓性肉芽肿性炎，伴坏死及脓肿形成，分枝杆菌快速培养阳性，菌种鉴定为龟分枝杆菌。

临床诊断

肺泡蛋白沉积症（PAP），骨髓增生异常综合征（MDS），可能为龟分枝杆菌感染所继发

治疗与转归 

加用乙胺丁醇+头孢美唑+阿米卡星+克拉霉素的抗非结核分枝杆菌治疗后退热。

半月后患者再次发热，呼吸困难加重。骨髓染色体示多条染色体异常（17/20个中期分裂相出现8+）【图5】，复查骨髓涂片结合骨髓染色体结果诊为MDS。

患者最终因呼吸衰竭加重死亡。

图5 染色体核型分析

（红色箭头示47 XY 8+）

最终诊断

原发MDS继发肺泡蛋白沉积症（PAP），合并播散性非结核分枝杆菌感染。

 讨论 

肺泡蛋白沉积症

患者胸部HRCT影像特征为弥漫的磨玻璃影及小叶间隔增厚，即铺路石征或者称crazy paving，符合典型的PAP表现。但确诊仍需要病理证据，可以通过肺泡灌洗液和肺组织获得病理诊断依据。肺泡灌洗液呈白色或豆浆样，静置后沉淀。将沉淀物进行沉渣石蜡包埋，染色后可见大量粉染的均质物，淀粉酶消化后过碘酸雪夫氏（PAS）染色阳性。肺组织镜检典型病理表现为：肺泡及终末气腔内有PAS强阳性物质充塞，常可见针形裂隙。该病人BALF中可见粉染聚集的蛋白样物，可见针形裂隙，PAS（+）， D-PAS（+），因此PAP诊断成立。

Tips：铺路石征

可以见于多种疾病，如某些感染，如肺结核、肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎，肺水肿甚至肺腺癌患者也可出现。

然而该患者整个病程难以单纯用PAP解释，包括：影像学激素治疗后一过性好转，病程中高热，血三系降低，PET-CT的高代谢病灶等等。需要我们进一步挖掘背后潜在病因。

继发性肺泡蛋白沉积症

PAP分先天性、获得性和继发性（secondary pulmonary alveloar proteinosis，SPSP）。SPAP常与血液系统肿瘤、免疫抑制剂、吸入粉尘、有毒气体，以及特殊感染导致的肺泡巨噬细胞功能缺陷有关，其GM-CSF抗体检测阴性。我院资料显示，SPAP常见的病因包括血液系统疾病，如MDS和感染性疾病如肺结核。

SPAP目前无特异治疗方法，仅有个别报道在等待移植过程中行全肺灌洗或吸入GM-CSF有一定效果。

在本例患者中：

继发于非结核分支杆菌感染

本例患者经病理确诊为PAP，且GM-CSF抗体阴性，就诊过程中反复发热，淋巴结和皮下结节活检确诊为非结核分枝杆菌感染，首先考虑为非结核分枝杆菌感染继发的PAP。但经抗感染治疗后患者退热，但之后病情再次反复提示SPAP可能继发于其它原因。

继发于MDS

该患者长期贫血，入院时血三系显著下降，提示存在血液系统疾病，最后确诊MDS。SPAP可继发于多种血液系统疾病，以MDS最常见。SPAP可以先于血液系统疾病几年出现，并且可以在治疗原发病后缓解。但是SPAP常是血液系统肿瘤致死的并发症，预后不佳。

本例要点

1、肺泡蛋白沉积症的典型影像表现：弥漫的磨玻璃影及小叶间隔增厚，即铺路石征。

2、肺泡蛋白沉积症的诊断一定要除外继发因素，常见继发病因包括MDS、白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤，结核分枝杆菌感染、粉尘吸入等。

参考文献 

[1] 郭小贝，贾觉睿智，张冬梅，万璐，赵雨，田欣伦。继发性肺泡蛋白沉积症合并播散性龟分枝杆菌感染一例。中华结核和呼吸杂志。2017，40（9）：717-718

[2] Dongmei Zhang, Xinlun Tian , Ruie Feng, Xiaobei Guo, Peng Wang, Yusen Situ, Yi Xiao and Kai-Feng Xu. Secondary pulmonary alveolar proteinosis: a single-center retrospective study (a case series and literature review). BMC Pulmonary Medicine (2018) 18:15. DOI 10.1186/s12890-018-0590-z.

本文转载自订阅号「协和呼吸」

作者：郭小贝、贾觉睿智、张冬梅、赵雨、万璐、田欣伦

文字整理：汪劭婷 彭敏

原文发布于6月12日，链接戳：肺里的“牛奶” | 病例拾萃·协和呼吸