摘要

呼吸道病毒引起的感染发病率和病死率高，缺乏有效的抗病毒药物是主要原因。而作为目前主要的抗流感病毒药物的神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAIs）存在诸多局限，改善住院流感（尤其是重症流感患者）预后令人不甚满意。近年来，多个作用于不同靶点的抗流感病毒药物在临床试验中显示更优的抗病毒效果，甚至部分药物与奥司他韦存在协同抗病毒作用。针对呼吸道合胞病毒和副流感病毒感染的药物也取得一定的进展。

现状

目前临床推荐治疗流感感染的药物主要为神经氨酸酶抑制剂（Neuraminidase inhibitors，NAIs），如奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。NAIs在轻症流感的疗效已得到广泛认同。但在治疗住院流感的疗效始终受到质疑，自奥司他韦上市以来，至今仍无严格设计的RCT评价奥司他韦治疗住院流感患者疗效。此后逐渐有不同证据等级的研究证实，早期使用奥司他韦可以降低住院流感患者的病死率。但改善住院流感（尤其是重症流感患者）预后证据不充分。因此，亟需新型抗流感病毒药物改善住院流感感染患者预后。

剂量

临床诊疗中广泛使用双倍剂量奥司他韦，但多项研究显示双倍剂量奥司他韦无更多获益。时机：综合诸多研究结果表明，发病48h内使用NAIs效果最明显，2~5d内抗病毒治疗仍存在一定获益。季节性流感发病超过5d情况下，使用NAIs似乎无明显临床获益。但针对重症流感患者建议监测流感病毒转阴情况指导抗病毒药物的调整。NAIs联合：多项研究显示NAIs联合无更多临床获益。

进展

近年来，在颇具争议的奥司他韦「独领风骚」近20年后，抗流感病毒药物的研发似乎进入蓬勃发展时期，多个新型抗流感病

一、作用于流感病毒的药物

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法匹拉韦

又称T-705，是一种嘌呤核苷类似物的广谱抗病毒药物，对甲、乙和丙型流感病毒均具有有效抑制的广谱抗病毒药物。法匹拉韦口服吸收后，在细胞内磷酸化为T-705RDP和T-705RTP，T-705RTP为活性产物，作用于流感病毒多聚酶，直接抑制病毒RNA的复制。该药物目前已在日本上市。

Furuta等通过动物研究发现法匹拉韦降低肺部流感病毒载量似乎与剂量呈依赖关系，其中法匹拉韦200mg/day剂量组治疗5d后，H1N1感染小鼠生存率100%，病毒载量下降80%甚至检测不到。该团队在前期工作基础上，通过动物研究比较法匹拉韦与奥司他韦的疗效差异，结果显示法匹拉韦组小鼠肺组织中的病毒载量相比奥司他韦治疗组下降明显；与奥司他韦组小鼠仅10~20%的生存率相比，法匹拉韦组小鼠的生存率高达90~100%。另一项动物研究结果显示，法匹拉韦对H5N1禽流感病毒同样具有良好的抗病毒作用，与50 mg/kg的奥司他韦治疗组小鼠相比，300mg/day法匹拉韦治疗H5N1感染小鼠，生存率几乎达到100%，甚至感染后72h给药疗效也十分显著。

此外，法匹拉韦和奥司他韦还具有协同作用。Bindumadhav等建立H5N1禽流感感染小鼠模型，评估法匹拉韦和奥司他韦联合治疗的效果，将小鼠分为对照组、法匹拉韦单药（50 mg/kg/day）、奥司他韦单药（20 mg/kg/day）和联合治疗组，实验结果表明：奥司他韦单药组72h和96h的生存率均为40%，法匹拉韦单药组72h和96h的生存率为90%和40%，奥司他韦和法匹拉韦使H5N1感染小鼠生存率达到100%，甚至感染后96h联合治疗组病死率仍改善明显。

日本Toyama公司完成了多项法匹拉韦治疗轻症流感的II/III临床研究（NCT02026349，NCT02008344），研究结果表明法匹拉韦相比于安慰剂能够明显缩短症状持续的时间，且未出现明显不良事件（研究结果未发表）。法匹拉韦对于住院流感的疗效目前尚无相关研究发表。

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Baloxavir（S-033188）

第二个在日本获批上市的新型抗病毒药物，由日本盐野义制药和罗氏公司共同开发。目前，该药物的临床试验由罗氏公司主导。流感病毒感染细胞后，释放其内部8个基因片段，一部分复制成mRNA依赖宿主细胞的翻译系统进行病毒结构蛋白的合成，该mRNA需要同时具备5′帽状（CAP）结构（Cap依赖型核酸内切酶）和3′-poly(A)尾结构方可被宿主细胞翻译系统识别，其5′帽状（CAP）结构从宿主细胞的mRNA抢夺而来。S-033188在体内代谢为活性产物S-033447，与流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基结合，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’帽状结构（CAP），阻断流感病毒mRNA的转录，进一步导致细胞内病毒初始结构无法组装成完整病毒。

最近，一项随机，双盲，多中心，平行组，安慰剂和奥司他韦对照设计的III期临床试验（CAPSTONE-1）完成，共招募了1436例既往健康流感患者。年龄20至64岁的患者随机按照2 : 2 : 1的比例分为三组，分别接受根据体重单次口服剂量40或80mg的Baloxavir，每日两次75mg常规药物或安慰剂，共服药5天；年龄12岁至19岁的患者随机按照2 : 1的比例分组，分别接受单次口服Baloxavir或安慰剂。主要疗效指标为症状缓解时间（TTAS），次要疗效指标主要在病毒滴度相关指标，安全性等方面。

研究结果显示，Baloxavir与安慰剂比较可以显著改善TTAS。Baloxavir组中位TTAS为53.7h，与奥司他韦组的TTAS相似，安慰剂组为80.2h（P <0.0001）。使用Baloxavir后，病毒滴度显著降低。与安慰剂相比，Baloxavir退热速度明显更快（中位数24.5 vs 42.0h）。此外，Baloxavir普遍耐受性良好，总体不良事件总发生率（20.7%）较低，详细研究设计和结果将在下个月的世界流感大会公布。此外，另一项设计与CAPSTONE 1大致类似，针对高危人群（存在某些基础疾病或高龄）CAPSTONE 2研究，也已经完成招募（NCT02949011），申办方宣布已经达到主要研究终点，具体研究结果尚未公布。

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Pimodivir（JNJ-63623872）

最初由Vertex Pharmaceuticals研发的创新抗病毒药物，它靶向甲型流感病毒聚合酶复合体的PB2亚基，从而起到抑制多聚酶结合到前体mRNA的5’帽状结构（CAP）。这个过程，就是所谓的「抢帽」，是流感病毒病毒转录过程中的关键环节。Pimodivir可以抑制甲型流感病毒的复制，但因为甲型和乙型流感病毒的PB2帽状结合口袋结构不同，因此其对于乙型流感病毒无效。

需要指出的是，Pimodivir甚至对感染流感病毒4d后的小鼠有治疗效果，且疗效优于奥司他韦。但由于PB2基因也是流感病毒常见的突变基因片段，在动物研究中已经发现Pimodivir对PB2基因突变的毒株抗病毒效果明显下降。Pimodivir治疗流感患者的临床2b期临床试验已经完成（NCT02532283）并在2017年上海举办的第5届国际流感和呼吸系统疾病协会抗病毒年会上公布，223名成年季节性流感患者被随机分为4组，分别接受pimodivir（300mg）+安慰剂、pimodivir（600mg）+安慰剂、pimodivir（600mg）+奥司他韦（75mg）和安慰剂+安慰剂治疗。

试验结果表明，在治疗开始后的7d里，pimodivir与安慰剂相比显著降低成年甲型流感患者体内的病毒数量。Pimodivir和奥司他韦联合治疗与pimodivir单一疗法相比，能够进一步显著降低患者体内的流感病毒数量。目前两项III期临床试验正在招募中。

二、作用于宿主的抗流感病毒药物

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DAS181（Fludase）

一种独特的作用于宿主的抗流感病毒药物，通过切断人类呼吸道内的唾液酸受体来阻断呼吸道病毒传染，这些受体与大多数主要呼吸道病毒结合。DAS181阻断病毒感染的方式，使得依赖唾液酸受体的病毒很难产生耐药性。在多个非临床和临床研究中几乎没有发现耐药性。

DAS181有两个主要分子结构，一个肝素结构序列主要作用是结合呼吸道上皮细胞，另一个是发挥主要功能作用的唾液酸酶催化剂。属于人体菌群的粘液性放线菌也存在唾液酸酶催化剂，所以DAS181不会导致机体产生明显的免疫反应。DAS181设计为吸入干粉剂，微粒大小为5~10um，可以分布于人体上呼吸道，但无法到达下呼吸道。理论上推测，清除唾液酸受体可能会导致肺炎链球菌定植增加。但令人惊讶的是DAS181可以降低继发细菌感染的风险。

DAS181已经显示了对四种主要呼吸道病毒，包括流感病毒（IFV）、副流感病毒（PIV）、偏肺病毒（MPV）和人类肠道病毒-68（EV-68）的治疗作用。动物研究显示，给予1 mg/kg/day的DAS181可以有效的预防小鼠感染H5N1禽流感病毒，0.7 mg/kg/day的DAS181可以降低小鼠94%的病死率。H7N9的动物研究得出类似的研究结果，甚至对奥司他韦耐药的毒株同样有效。与空白对照小鼠攻毒9d后死亡相比，攻毒前预防性给予DAS181可以完全预防H7N9禽流感病毒感染。不管是野生型或奥司他韦耐药的H7N9毒株感染小鼠，1 mg/kg/day DAS181均可以有效降低肺组织中病毒载量。

更有趣的是，在感染H7N9禽流感病毒48小时后给予DAS181，仍可使小鼠生存率超过75%。

早在2012年，美国NIH资助了一项DAS181治疗流感感染的随机双盲安慰剂对照的2期临床研究，受试者被随机分配到单剂（一次性给予10mg）、多剂（10mg/day连续3d）和安慰剂对照组，目的是评价DAS181的安全性和耐受性，主要研究终点为病毒载量变化，结果表明DAS181可以更快降低病毒载量且安全性及耐受性良好。由于研发团队无力承担DAS181临床试验费用导致该药物目前仍未上市。2014年Ansun生物制药接手该药物的临床试验后，发起了多项临床试验。最近完成了一项DAS181治疗免疫功能受损患者PIV感染的2期临床试验（NCT01644877），具体研究结果未发表，但受到美国FDA 授予的突破性疗法认定。

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硝唑尼特（Nitazoxanide）

噻唑类广谱抗病毒药物，口服给药后迅速在体内脱去乙酰基转变为活性产物替唑尼特（tizoxanide）。

原先，初始硝唑尼特研发并被批准治疗隐孢子菌感染，其也具有其他部分抗菌和抗病毒作用。在AIDS人群的药物临床试验中，首次发现硝唑尼特具有抗病毒作用。此后，陆续发现硝唑尼特具有抗各种病毒的活性，包括轮状病毒，流感病毒，乙型和丙型肝炎病毒。针对不同病毒，其抗病毒机制不尽相同——就流感病毒而言，硝唑尼特通过抑制流感病毒在细胞内的HA蛋白从内质网转运到高尔基体，并影响HA蛋白末端糖基化过程，从而达到抑制流感病毒复制的作用。

动物研究显示硝唑尼特与奥司他韦对流感和禽流感病毒也具有协同作用。IIb/III期临床研究显示600mgBID硝唑尼特发病48h内给药，与安慰剂相比，可以更快的缓解流感症状。基于轻症流感人群的良好研究结果，目前有4项II或III期临床研究正在进行中，包括一项4臂（奥司他韦vs硝唑尼特vs硝唑尼特和奥司他韦vs安慰剂）的RCT（NCT01610245） 。

三、治疗其他呼吸道病毒的药物

Reference：N Engl J Med.2014 Aug 21;371(8):711-22

过去10年，针对在呼吸道合胞病毒抗感染取得一定进展，共有10个疫苗和11种抗病毒药物进入临床试验，其中GS-5806和AK0529具有较大前景。这两种药物均作用于RSV病毒的F融合蛋白，抑制病毒感染上皮细胞。但自2014年完成GS-5806治疗志愿者染毒的试验发现可有效降低病毒滴度和缓解呼吸道症状后，分别针对造血干细胞移植和健康成人感染RSV开展了3项研究，均未发现GS-5806可有效降低病毒滴度。目前AK0529完成I期药代动力学研究，明确有效治疗浓度和选择的剂量，并在澳大利亚完成AK0529治疗婴儿感染RSV的IIa期研究，发现其可有效降低病毒滴度并改善患儿的呼吸道症状。

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