分享
摘要
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种异质性疾病，其症状存在昼夜差异，其中以晨间症状最常见，对患者的日常活动、生活健康质量、急性加重风险均有重要影响。本综述主要阐述慢阻肺晨间症状的发生情况，其对慢阻肺患者的影响，并介绍用于评估晨间症状的工具，及目前治疗晨间症状的相关研究证据。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可防和可治的疾病［1］，是呼吸系统常见的慢性疾病。世界卫生组织（WHO）关于病死率和死亡原因的预测认为，慢阻肺的患病率在未来40年将继续上升，至2060年死于慢阻肺及其相关疾病的人数将超过每年540万［2］。慢阻肺具有患病率高、致残率高、病死率高和疾病负担重的特点，其患病周期长、反复出现急性加重、同时存在多种合并症，严重影响中老年患者的预后和生活质量［3］。此外，慢阻肺是一种复杂的异质性疾病，症状的表现形式多样，主要包括呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷及其他特征（如疲劳、消瘦和厌食等）［1］。与此同时，慢阻肺的症状在时间上具有变异性，即使在同一天内其症状表现仍不尽相同，这种症状的日间变异性可能与患者肺功能存在昼夜节律波动相关［4］，早晨是慢阻肺患者1天中症状最严重的时候，其次是夜间［5-14］。晨间症状对慢阻肺患者的日常生活能力、健康生活质量及急性加重风险均可产生重要影响［5,7,8,13-20］。目前对于慢阻肺晨间症状的评估工具主要包括量表问卷，但尚无统一标准，不同研究采用的评估量表不同，并且对于晨间症状的时间定义尚不统一。慢阻肺患者的治疗主要目标：（1）减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况；（2）降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重及减少病死率［1］。长效支气管舒张剂仍是治疗基石，大部分慢阻肺患者使用支气管舒张剂后晨间症状可得到缓解［14］，但是药物使用时机及药物使用种类对于症状改善效果存在差异。同时非药物治疗对慢阻肺疾病管理也有重要意义。本文综述慢阻肺晨间症状的发生情况，强调晨间症状对慢阻肺患者的影响，并介绍用于评估晨间症状的工具以及目前治疗晨间症状的相关研究。
一、慢阻肺晨间症状的发生及表现
传统观点认为慢阻肺患者在稳定期症状变化不大，但慢阻肺患者症状的变异性包括季节变异、周变异及日间变异［12］，需要加强对慢阻肺患者的症状变异性的重视。日间变异可能与肺功能存在昼夜节律波动相关［4］，虽然不同研究中早晨及夜间症状的发生率不同，但总体来说早晨多于夜间［5-14］。Partridge等［13］报道37%患者认为早晨症状最严重，其次是夜间（21%）。Miravitlles等［9］的研究中71%患者存在晨间症状，48%存在夜间症状。Bateman等［14］的研究中94.4%的患者存在晨间症状，88.3%的患者存在夜间症状。不同文献报道中的晨间症状发生率不同，可能与使用的早晨时间定义不一致相关。有些研究将晨间症状发生时间定义为起床至上午11点［5，7］，有些定义为早晨醒来的那一刻［16］，还有部分定义为早上醒来至吃完早饭［13］。若仅定义为早晨醒来的那一刻，可能会忽略在早晨进行其他常规活动时出现症状的患者，从而导致对慢阻肺晨间症状的低估［16］。不同研究使用的评估方法也不同，有些研究使用纸质问卷，有些采用互联网调查，也会对晨间症状的发生率造成影响。综合相关报道，我们建议将晨间症状发生时间定义为早晨醒来的那一刻，因为Kessler等［12］观察到在早晨刚醒来的时候症状最严重，此外，不同病情严重程度的患者，晨间症状的发生情况不同，重度慢阻肺的患者相对于非重度慢阻肺患者而言，晨间症状更明显［5，13，17］。Miravitlles等［5］的研究中有46%的重度慢阻肺患者存在晨间症状。Partridge等［13］的研究中约50%的重度慢阻肺患者在早晨醒来后立即出现症状。另外van Buul等［17］的研究则显示GOLD B 组及GOLD D组的患者中晨间症状更严重。
同时慢阻肺症状的变异性还包括症状数量及强度的变异。一项评估慢阻肺患者早晨及夜间症状变异性的研究显示，90.1%的患者表现出症状数量（89.6%）或症状强度（15.8%）的差异，其中晨间症状的变异性不管在数量变异还是强度变异均大于夜间症状（86.3% vs 74.4%；12.4% vs 12.2%）［9］ 。在慢阻肺患者中，晨间症状最常见的表现是呼吸困难、咳嗽、咳痰，此外疲劳、喘息及胸闷也有发生［9，11］ 。Kessler等［12］ 报道的晨间症状表现形式，45.4%的患者有呼吸困难，60.1%的患者有咳嗽，70.9%的患者有咳痰，45.4%的患者有胸闷，43.4%的患者有喘息。
支气管哮喘（简称哮喘）是一种变异性较大的疾病，症状和肺功能也会发生昼夜变化，在夜间及清晨多发，而对于哮喘患者而言，可能更多表现为喘息气促，伴或不伴胸闷或咳嗽，常与接触变应原、理化刺激相关。因此，我们也应该注意与慢阻肺的晨间症状加以鉴别。
二、慢阻肺晨间症状对患者的影响
由于晨间症状的发生，慢阻肺患者的日常生活及体力活动均受到了很大程度的限制，影响患者的生活。多项研究结果报告晨间症状的发生导致患者的晨间活动受到限制［7，11-13，15，21-23］。最常报道的受晨间症状影响的活动包括起床、上下楼梯、穿衣和个人卫生［12, 13，21-23］。Kessler等［12］提出受影响最大的晨间活动包括洗漱（41.0%）、穿衣（40.7%）和起床（35.4%），9.5%的患者需要协助才能完成正常的早晨活动。Partridge等［13］报道慢阻肺患者晨间的常规活动，包括起床、刷牙、上厕所等需要的时间均比患病前更长，37%的慢阻肺患者和73%的重度慢阻肺患者认为晨间常规活动存在困难，74%的慢阻肺患者和96%的重度患者完成晨间活动需要更长的时间。Kim等［21］的研究中，57%的慢阻肺患者认为晨间症状严重影响他们的晨间活动，在受晨间症状限制的晨间活动中，最多的是下床活动（82.9%），其次是上厕所（77.6%），洗漱（76.3%），穿衣打扮（70%）。Espinosa de los Monteros等［22］研究中报道26.5%有起床困难，28.8%有整理个人卫生困难，32.8%有穿衣困难。Kuyucu等［23］报道最常受影响的晨间活动是上下楼梯，其次是穿鞋袜洗漱和洗澡。一项在8个国家开展的调查慢阻肺晨间症状与日常活动之间关系的研究显示，一半患者已经改变了早晨的习惯，比如起床时间更早，与晨间症状增加前相比，常规活动至少要多花10~15 min；而超过一半的患者认为晨间症状影响了他们一天的其余时间，比如上班工作的时间被迫减少［15］。其中，呼吸困难是影响患者活动执行能力下降最密切相关的症状［13，15］。
晨间症状对体力活动也造成很大影响。患者体力活动状况的自我评估结果显示，30%的患者认为自己久坐不动，38%的患者认为自己适度运动，34%的患者认为自己积极运动，晨间症状与患者自我评估的体力活动有显著相关性。与中度运动或积极运动的患者相比，久坐患者晨间症状更多，同时在一天的其余时间段内症状也更多（P<0.05）［5］ 。该研究未采用计量工具进行客观测量体力活动，另外2项通过客观测量工具评估体力活动与晨间症状的研究也得到了类似的结果：晨间症状更严重的患者，每天的活动步数较少，中度和剧烈体育活动的时间较少，他们很少单次锻炼超过10 min［17］ ；晨间症状评分较高的患者在上午和下午的活动步数明显少于晨间症状评分较低的患者［18］ 。大多数慢阻肺患者存在与晨间症状相关的体育活动限制，这就提出了一个问题，是有晨间症状的患者体力活动更不活跃还是体力活动不活跃的患者更容易出现晨间症状。到目前为止，晨间症状与体力活动限制之间的因果关系尚未得到证实。
同时慢阻肺晨间症状影响健康状况及生活质量，增加焦虑、抑郁等情绪症状，Stephenson等［7］ 指出，54.3%的慢阻肺患者由于晨间症状而感到轻度至极重度焦虑。而O′Hagan和Charannes［15］ 发现53%的患者报告有抑郁情绪。Miravitlles等［5］ 的报告在健康状况（CAT评分）和焦虑抑郁（HADS评分）方面，有晨间和白天症状患者的结果明显高于无症状患者。同时Roche等［16］ 也发现有晨间症状的患者健康状况（CAT评分）和欧洲五维健康量表（EQ-5D）评分明显高于没有晨间症状的患者。
慢阻肺晨间症状与未来急性加重风险关系及其对未来急性加重风险的预测作用尚不明确。尽管多项研究显示早晨或白天慢阻肺症状的存在与过去12个月更高的急性加重频率密切相关。但Miravitlles等［5］ 的分别对夜间、早晨、日间3个时段进行症状评估，发现任何时段的症状均与既往急性加重病史相关（均P<0.05），并在随访6个月期间，在24 h内任何时间出现症状的患者均比无症状的患者急性加重频率更高（均P<0.05），但早晨或白天症状的存在并不是基线后6个月急性加重的独立预测因子。Tsiligianni等［8］ 研究显示晨间症状增加了随访期间症状加剧（CCQ评分）的几率（OR=12.22），但对于未来急性加重最强的预测因子仍是过去1年急性加重病史（OR=4.13）。而Sun等［24］ 发现晨间症状对未来12个月的重度急性加重风险有一定预测价值。因此，需要更多研究进一步明确晨间症状与急性加重风险之间的关系。
三、慢阻肺晨间症状评估方法
疾病症状及其对患者的影响最好使用患者报告的结果（PRO）工具来衡量，这些工具可以确保准确反映患者观点及确保内容的有效性。同样对于慢阻肺晨间症状的评估管理方面，需要通过有效的患者报告工具对症状及其变异性进行评估。近些年国外已有学者开发了一些用于定量评估慢阻肺患者晨间症状的工具，如PRO慢阻肺晨间症状问卷［25］、慢阻肺晨间症状测试仪（EMSCI）［26］、晨间日常生活能力问卷（CDLM）［27］和全球胸部症状问卷（GCSQ）［27］、曼彻斯特晨间症状指数（MEMSI）［28］以及慢阻肺晨间症状量表（COPD-MSD）［29］等。不同评估工具的具体内容见表1。
尽管评估晨间症状的量表多种多样，但为了更好地研究晨间症状，仍迫切需要一种包括症状、症状严重程度以及症状对患者活动影响的评估工具。此外，还应明确晨间症状发生时间的定义，有助于更好地评价晨间症状的发生率，对晨间症状的标准化评估提供帮助。
四、慢阻肺晨间症状的治疗进展
已有文献报道药物治疗对晨间症状的影响，有些药物能迅速起效，在醒来后立即服用药物可减轻晨间症状。在Kessler等［12］的研究中，51.3%的患者尽管感觉到日间症状恶化，但并没有改变治疗方案，仅35.7%的患者增加早晨急救药物的使用，有38.7%的患者尽管症状恶化了数天也未改变治疗方案。Partridge等［13］在欧洲和美国采用基于互联网的问卷调查结果显示，35%的慢阻肺患者醒来在床上时或起床后立即服用药物，49%的患者稍晚服用药物，推测有些维持治疗药物起效很快，在醒来后及时用药可能有助于减轻晨间症状的负担和对晨间活动的影响。一项研究中大约79%的慢阻肺患者报告，药物可以在早上缓解其症状，超过一半的患者表示，药物有助于减少呼吸急促，并改善咳嗽症状，然而只有21%的患者表示药物改善了其进行晨间活动的能力［15］。
非药物治疗是对药物治疗的补充，应作为慢阻肺治疗的一部分。吸烟是慢阻肺发病的独立危险因素，医生应该强调无烟环境的重要性。此外疫苗接种，适当肺康复对于慢阻肺治疗均有重要意义［1］。虽然这些疗法在慢阻肺患者的治疗中被广泛接受，但对晨间症状的影响需要更多研究进一步证实。
五、总结与展望
大多数慢阻肺患者经历了晨间症状，其症状表现形式多种多样，晨间症状与患者的晨间活动密切相关，从而对患者的生活质量产生了显著的影响，进一步加重慢阻肺疾病已经造成的巨大经济负担。尽管晨间症状的发生频率很高，但患者及临床医生对其关注度并不高，现有的测量工具对评估患者的晨间症状尚无统一标准。药物治疗似乎可以改善晨间症状，同时对晨间活动能力也有一定改善。
参考文献（略）
作者：孙甜 陈平；单位：中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 中南大学呼吸疾病研究所
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 孙甜, 陈平. 慢性阻塞性肺疾病晨间症状的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(5) : 498-501. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210828-00602.