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哮喘中黏液分泌过多是导致其发病率和死亡率明显增高的一个重要因素，对此是否存在新的治疗靶点？

过敏原可诱发哮喘，但是哮喘的致敏状态能影响机体抗细菌的免疫应答吗？

COPD患者存在骨骼肌无力，是否有一种治疗方式可改善这一症状？

研究发现ARDS还可细分为两种截然不同的亚型？且对于药物的反应也各异？

通过CT筛查能否发现早期小细胞肺癌，是否对患者生存有益？

PD-1治疗晚期非小细胞肺癌在哪类患者中有效？与何种因素有关？

《Nature》连发两篇文章，同时揭示了一种新型肺细胞——「肺部离子细胞」（pulmonary ionocyte），重新改写了气道上皮的细胞分类。

更多详情，尽在本期国际前沿速览。

题目：Profiling of healthy and asthmatic airway smooth muscle cells following interleukin-1β treatment: a novel role for CCL20 in chronic mucus hypersecretion

发表杂志：The European respiratory journal

发表时间：Aug 1，2018

通讯作者：Janette K. Burgess（Woolcock Institute of Medical Research, The University of Sydney, Glebe, Australia.）

背景： 哮喘是一种影响全世界3亿人的慢性气道炎症性疾病，其中慢性黏液分泌过多（CMH）是导致哮喘发病率和死亡率明显增高的一个重要因素，尤其对严重类固醇激素抵抗患者。目前的治疗仍无法控制，迫切需要确定新的治疗靶点。在白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子的驱动下，气道上皮细胞与气道平滑肌细胞（ASMCs）之间相互作用，可能是一种潜在的影响CMH的重要机制。

目标：通过比较哮喘组和安慰剂对照组，IL-1β诱导ASMCs的基因表达谱差异、以及旁分泌对气道上皮黏液产生的影响，研究CMH的产生机制。

方法：研究者从人类支气管活检组织中分离ASMCs并体外培养，采用微阵列分析法和ELISA对哮喘患者和健康供者的IL-1β处理的ASMCs进行了分析。用CCL20和黏液分泌物处理气液界面（ALI）培养CALU-3细胞和原代气道上皮细胞。

主要结果：在中度哮喘组ASMCs中，IL-1β诱导的CCL20表达和蛋白释放增加，但其哮喘源性ASMCs细胞表达MIR146A低于对照组。研究发现，16例哮喘患者支气管活检组织中MIR146 A也表达低于39例正常人。miR-146a-5p（是一个众所周知的抗炎microRNA，其失调与许多炎症性疾病有关，MIR146A为其前体转录本）高表达可消除ASMCs中CCL20的释放。研究者发现用CCL20处理气液交界培养的Calu-3细胞和原代气道上皮细胞可诱导黏液分泌。同样，在哮喘患者痰中，CCL20水平升高也与CMH有关。

结论：气道平滑肌释放的CCL 20的增加可能是哮喘气道上皮细胞黏液过度分泌的原因之一，这可能是与抗炎基因miR-146a-5p表达失调有关。

题目：Allergic Airway Sensitization Impairs Anti-Bacterial IgG Antibody Responses During Bacterial Respiratory Infections

发表杂志：J Allergy Clin Immunol

发表时间：Aug 6，2018

通讯作者：Atkinson TP（Dept of Pediatrics, University of Alabama at Birmingham (UAB), Birmingham, AL.）

背景：肺炎支原体（Mpn）是一种常见的非典型病原体，与哮喘的发生和加重相关。据报道，哮喘患者的Mpn携带率高于非哮喘患者，而且受到侵入性呼吸道感染的风险也更高。

方法：为了研究过敏原的致敏作用是否影响宿主对慢性细菌感染的反应。本实验采用BALB/c及IL-4Rα-/-敲除小鼠，先用OVA致敏，再感染肺炎支原体（Mpn）或肺炎链球菌（Spn）。

结果：与对照组相比，过敏原OVA致敏组小鼠感染Mpn后，Mpn抗体应答降低，但OVA特异性IgG水平不受影响。类似地，在肺炎链球菌（Spn）感染的实验中，也发现OVA致敏组抗Spn抗体水平下降。然而，肺炎支原体感染增强了抗OVA的IgE抗体反应，而非肺炎链球菌。此外，在IL-4受体敲除小鼠，单纯感染组与野生型相比可部分恢复IgG2a和IgG2b亚型抗Mpn的抗体反应。而在OVA致敏后再感染Mpn或Spn后，BALF的炎症因子水平明显降低。而令人感到意外的是，在OVA致敏后再感染Mpn的IL-4Rα-/-敲除小鼠，对乙酰甲胆碱的气道高反应几乎消失。

结论：已建立的Th2免疫应答，可破坏宿主对呼吸道细菌感染的免疫反应，这个过程很大程度上与病原体无关。然而一些病原体如Mpn，也可以增强机体当前的过敏反应（如IgE水平），但却抑制Th2型细胞因子（如IL-5、IL-6、IL-13等）的分泌和过敏性气道高反应。

题目：Activin Type II Receptor Blockade for Treatment of Muscle Depletion in COPD: A Randomized Trial

发表杂志：Am J Respir Crit Care Med

发表时间：Aug 10，2018

通讯作者：Esteller M（Cancer Epigenetics and Biology Program, Bellvitge Biomedical Research Institute, Barcelona, Spain）

基本原理：Bimagrumab 是一种全人单克隆抗体，可以通过阻断激活素II受体，从而抑制肌抑素和其他负性骨骼肌调节剂的活性。

目标：评估Bimagrumab在改善低肌量COPD患者的骨骼肌含量和功能中的治疗效果。

方法：24周内，67位COPD患者（平均FEV1=1.05L[占41.6%预计值]；年龄40-80岁；体重指数（BMI）<20kg/㎡或四肢骨骼肌质量指数≤7.25kg/㎡(男性)、≤5.67(女性)kg/㎡）中，33位静脉注射了两剂Bomagrumab（30mg/kg），34位则注射了两剂安慰剂。

主要结果：研究将大腿肌容量（TMV，m³）的改变作为主要终点，另外还包括六分钟步行距离（6MWD，m）、安全性和耐受力。55位患者（82.1%）完成了这项研究。其中使用Bimagrumab治疗的患者，TMV在第四周增加，并在第24周继续增加，而使用安慰剂的患者并没有明显改变（4周：+5.9%[3.4%,SD]vs.0.0%[3.3%],P<0.001；8周：+7.0%[3.7%]vs.-0.7%[2.8%],P<0.001；16周：+7.8%[5.1%]vs.-0.9%[4.5%],8P<0.001；24周：+5.0%[4.9%]vs.-1.3%[4.3%],P<0.001）。但是在24周治疗后，各组的6MWD并没有明显改变。服用Bimagrumab组的不良事件有肌肉相关症状、腹泻和痤疮，但大部分严重程度较轻。

结论：Bimagrumab通过阻断激活素II受体以阻碍负性肌肉调节剂的作用，可增加骨骼肌含量，但不能改善低肌量COPD患者的功能。

题目：Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial

发表杂志：The Lancet. Respiratory medicine

发表时间：Aug 2, 2018

背景：以疾病亚型为基础的精准医疗已改变了癌症、哮喘等疾病的治疗方法。在美国的三项临床试验中，发现了两种截然不同的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）亚型，它们对呼气末正压通气和输液治疗有不同的反应。

目标：研究这些亚型是否存在于非美国患者群体中，以及对药物治疗是否有不同的反应。

方法：HARP-2是一个多中心的随机对照试验，在英国和爱尔兰的40家医院的普通重症监护病房（ICUs）入组ARDS患者，受试者被随机分配（1：1）为两组，一组使用辛伐他汀（80毫克），一组使用安慰剂。主要终点是无呼吸机天数，次要终点包括无肺以外器官衰竭的天数和死亡率。在对HARP-2的二次分析中，研究者将潜在类分析（LCA）应用于基线数据，而不考虑用结果来识别亚型，然后比较了各亚型和治疗组的临床结局。

结果：本项目一共入组了539位患者的数据进行了分析。在二次分析中，两类（两种亚型）模型之于单类模型（p<0.0001）是一个改进，更适合所研究的人群。一组是低炎症性亚型组中的353（65%）名患者，另一组是高炎症性亚型组中的186（35%）名患者。额外的类别并不能提高模型的适合度。这两种亚型的临床和生物学特性与先前的研究相似。高炎症性亚型的患者无呼吸机的天数较少（中值2天，[IQR 0-17] vs 18 [IQR 0-23]；p<0•0001），无肺以外器官衰竭的天数较少（15 [0-25] vs 27 [21-28]；p<0·0001），以及28天的死亡率比那些低炎症性亚型的患者要高（73 [39%] vs 59 [17%]；p<0•0001)）。特别地，在高炎症性亚型中，使用辛伐他汀治疗的患者比服用安慰剂的患者的28天及90天生存率均显著提高。

结论：在HARP-2队列中发现ARDS的两个亚型，具有截然不同的临床和生物学特征和不同的临床结局。辛伐他汀与安慰剂组相比，高炎症性亚型的存活率有所升高。

题目：Characteristics and Outcomes of Small Cell Lung Cancer Detected by CT Screening.

发表杂志：Chest.

发表日期：Aug 3，2018

通讯作者：Pinsky P（Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892 USA）

背景： 通过筛查能否发现早期小细胞肺癌（SCLC），是否对患者生存有益？对此，以往基于少数病人的研究报道一直存在分歧。

方法：在一项全国肺筛查试验（NLST）中，我们开展了针对肺癌高危个体低剂量CT和胸部X线对比的随机试验，来研究低剂量CT检测SCLC的特点。

结果：诊断出143例SCLC，其中49例（34.2%）是筛查阳性，15例（10.5%）是间断筛查阳性和79例（55.2%）是未做筛查的。对于筛查阶段诊断的病例（即筛查阳性或间断筛查阳性的），间断筛查阳性SCLC的比例比NSCLC组更高（23% vs. 5%; p<0.0001）；筛查出SCLC的分期与NSCLC组相比更晚（III/IV: 86% vs. 36%; p<0.0001）。在发现的SCLC患者中预后不佳（III/IV期）病例在各组中的比例分别为：筛查阳性（80%），间断筛查阳性（86%）以及未做筛查（90%）。在筛查阳性的SCLC中，只有63.3%的患者癌变肺叶中有≥1个非钙化结节，而NSCLC则有85.4%（P＜0.0001）。即使是在低剂量CT检测出非常小的结节，其SCLC分期亦多数为晚期。在筛查阳性或间断阳性及后筛查阴性之间，SCLC患者生存率未见统计学意义上的差异。

结论：低剂量CT的「早期筛查」对SCLC患者的预后无影响。而成功的筛查模式能够在LDCT可检测的更早期，更为理想地检测出SCLC。

题目：Epigenetic prediction of response to anti-PD-1 treatment in non-small-cell lung cancer: a multicentre, retrospective analysis.

发表杂志：Lancet Respir Med.

发表时间： Aug 9，2018

通讯作者：Esteller M（Cancer Epigenetics and Biology Program, Bellvitge Biomedical Research Institute, Barcelona, Spain）

背景：理论上，使用抗程序性死亡因子1（PD-1）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）可以延长患者的生存期。然而大量患者对此治疗并无反应。文章检测了基于微阵列DNA甲基化特征的表观基因组图谱（epigenomic profile based on a microarray DNA methylation signature ，EPIMMUNE），以明确抗PD-1治疗对NSCLS IV期患者的效果。

结果：研究者从法国、西班牙和意大利的15家医院招募了成年患者，这些患者病理诊断为NSCLC IV期，且在疾病的过程中接受过PD-1阻断治疗。从2014年6月23日 到 2017年5月18日，共获得124例样本。使用抗PD-1治疗的NSCLC IV 期患者的EPIMMUNE标记阳性与无进展生存期（HR=0.010，95% CI 3.29×10¼-0.0282，P=0.0067）和总生存数（0.080，0.017-0.373；P=0.0012）的改善相关。但EPIMMUNE阳性与PD-1表达、产生CD8+细胞或突变载量无关。而EPIMMUNE阴性的肿瘤富含肿瘤相关巨噬细胞、中性白细胞、癌症相关成纤维细胞和衰老的内皮细胞。EPIMMUNE阳性标记在EPIMMUNE验证队列中与无进展生存期（PFS）延长相关（0.330，0.149-0.727；P=0.0064）。此外，FOXP1的非甲基化状态在FOXP1验证队列中也与无进展生存期（0.415，0.209-0.802；P=0.0063）和总生存期（0.409，0.220-0.780；P=0.0094）的改善相关。但EPIMMUNE标记和非甲基化的FOXP1与没有接受免疫疗法的肺癌患者的临床受益无关。

结论：该研究表明NSCLS肿瘤的表观遗传环境可以提示哪类病人有可能从nivolumab（纳武单抗）或prembrolizumab（帕姆单抗）治疗中受益。FOXP1的甲基化状态可能和所验证的预测生物标记物有关，比如通过PD-L1染色和突变量，可以更好的选择能通过PD-1阻断获益的患者。

题目：A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes

发表杂志：Nature.

发表日期：2018 Aug 1.

通讯作者：Jayaraj Rajagopal（Center for Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA）

摘要：气道是哮喘和囊性纤维化的主要病变部位。该研究通过单细胞RNA测序和在体细胞谱系示踪，研究了小鼠气管上皮的细胞构成及层次。研究者对气道上皮细胞进行了重新分类【图1】，其中包括新发现的一类罕见的细胞类型—Foxil+肺部离子细胞（pulmonary ionocyte）；以及在分泌细胞（club cells）中，因位置不同划分的三类功能各异的细胞；还有位于高转换特性的鳞状上皮结构中的一类独特细胞，被称为「丘细胞（hillocks）」；此外，还有具免疫传感功能的簇状细胞（tuft cells）和疾病相关的杯状细胞（goblet cells）亚型。研究者把单细胞测序和谱系示踪相结合，发展了「脉冲测序（pulse-seq）」，以显示簇状细胞、肺神经内分泌细胞和离子细胞都由基底的始祖细胞直接持续地分化和补充的。

结论：该研究发现，肺部离子细胞是人和小鼠囊性纤维化中跨膜电传导调节物（CFTR和Cftr）转录的主要来源。CFTR是一种有助于调控液体运输和粘液浓度的膜蛋白。在小鼠离子细胞中敲除Foxi1基因可导致Cftr表达的缺失，进而影响囊性纤维化的特征表型。在小鼠和人类肺模型中，这类细胞可能在囊性纤维化中发挥作用。

通过把细胞种类特异性表达与主要的致病基因联系起来，为研究气道疾病提供了新的细胞分类。

【图1】

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