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昨晚，第11场PCCM病例讨论直播在西安交大一附院顺利举行，现场及《呼吸界》线上气氛十分活跃、病例讨论十分热烈。截至目前观看人次已达1.02万人次。

病人的病情经过非常曲折，辗转十多年，先后全身多部位多系统出现重度增生病变，经过多次手术切除，甚至左肺全部切除。为何如此不幸，如今肺及纵膈再现肿块，是肿瘤吗？还是结缔组织增生疾病？

如何揭开十几年疾病的面纱？为何手术屡次切除不止？该如何治疗？预后又将会怎样？《呼吸界》今将直播精华推送给呼吸同仁，让我们一起来剥开层层迷雾……

患者黄XX，女，54岁，大学在职体育教师，于2018年1月2日入院。

主诉：咳嗽、咳痰1月余。

现病史：1月余前因受凉后出现咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，量不多，咳嗽后自觉胸痛，能耐受，无畏寒及发热，无恶心呕吐等不适，自服「头孢类药物」（具体不详）治疗，症状未见减轻，随后前往中航工业西安医院行胸部CT示：右肺上叶近肺门处团块状软组织影，左肺切除术后状态，纵膈左移，左侧包裹性胸腔积液。自发病以来，神志清，精神可，食纳夜休可，二便无异常，体重无明显变化。

入院胸部CT：

既往史：

2008年因「回盲瓣脂肪瘤病 慢性阑尾炎」于我院行「右半结肠切除+肠吻合术」。

2010年因「左肺炎性假瘤」于唐都医院行「左全肺切除术」，术后病理：支气管粘膜肺组织重度慢性炎伴纤维肉芽组织增生及小脓肿形成。

2012年因「右侧慢性鼻窦炎」于交大二院行「右侧功能性鼻内镜鼻窦手术」。

2013年因「慢性鼻窦炎、上颌窦肿物」于西京医院行「右侧上颌窦开放，上颌骨肿物切除术」，术后病理：右上颌窦内、右上颌骨纤维组织细胞瘤样增生，混有神经束伴硬化，其间可见散在灶状受挤压变形的深染细胞。

高血压病史3年，血压最高160/90mmHg，长期口服苯磺酸氨氯地平。

个人史及家族史：无特殊。

入院查体：T：36.5℃ P：103次/分 R：20次/分 Bp118/73mmHg。浅表淋巴结未触及。左侧胸廓塌陷，右肺叩诊呈清音，右肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心腹查体未见明显异常，双下肢不肿。

辅助检查：

血气分析：PH 7.48、二氧化碳分压40mmHg、氧分压89mmHg

血常规：白细胞计数16.16×10^9/L、中性粒细胞计数11.04×10^9/L、中性粒细胞百分比68.3%、 嗜酸性粒细胞计数2.76×10^9/L、嗜酸性粒细胞百分比17.1%；

肝功+肾功+电解质+心肌酶：未见明显异常；

C反应蛋白：32.9mg/L，降钙素原：0.028ng/ml，血沉：72mm/h

呼吸道病毒抗体：阴性，EB-DNA：阴性；

结核系列：结核菌涂片阴性、TB—DNA、结核抗体IgG阴性、T—Spot（抗原A 16、抗原B 71）；

真菌系列：真菌涂片及培养、G试验、GM试验无异常；

风湿免疫系列：ANCA阴性（2017-1-9，2017-1-12，2017-1-26），其余自身抗体谱、类风湿因子未见明显异常，免疫八项：IgG 16.3g/L（7-16），IgE<19 IU/mL（0-100），LAM轻链 2.28g/L（0.9-2.1）；

肿瘤标志物：NSE 22.82ng/mL；

淋巴细胞亚群：CD4/CD8比值 3.18，血尿β2微球蛋白阴性。

心动超声：双房增大伴二三尖瓣少量反流，轻度肺动脉高压，室间隔基底段增厚，左室舒缓功能减低。

腹部超声：脂肪肝（轻度），

颈部超声：甲状腺未见明显异常，双侧颈部未见明显肿大淋巴结。

初步诊断

右肺门及纵隔病变性质待定

 肺癌？

 肺结核？

 结节病？

左肺炎性假瘤切除术后

高血压病2级

支气管镜检查：

（大气道狭窄无法行超声支气管镜检查）右侧声带麻痹，气管后壁向管腔内突出，以气管上段为著，气管下段后壁粘膜粗糙，表面可见小结节，局部活检送病理。隆突锐利活动可。左侧支气管手术盲端愈合良好，右侧支气管粘膜光滑，管腔通畅，未见肿物、出血及狭窄。

（声门部、气管上段、气管下段）

支气管镜病理：

支气管镜灌洗液、气管下段后壁刷片：未见恶性细胞，可见柱状细胞、鳞状细胞、尘细胞、淋巴细胞、中性粒细胞；

支气管镜组织病理：气管下段后壁结节活检示气管粘膜慢性炎伴肉芽组织形成。

PET-CT结果：

1、右肺散在分布大小不等结节，气管后方、右上肺门及纵隔内软组织肿块，上述病变葡萄糖代谢不同程度增高，提示恶性病变，考虑右肺癌、纵隔及右肺门淋巴结转移。

2、右侧上颌窦息肉术后：右侧上颌窦内软组织密度影，并上颌窦前壁骨质破坏，葡萄糖代谢增高。

3、左肺全切术后：左侧胸腔包裹性积液，胸膜增厚并点状钙化；心包少量积液；主动脉弓旁良性淋巴结。

纵膈镜病理：淋巴组织反应性增生伴炭末沉积

白细胞计数：

中性粒细胞计数及比值：

嗜酸粒细胞计数及比值：

血沉及CRP：

◆ 心肌酶复查： 

CK：1138U/L（2018-1-23，正常40-200），1247U/L（2018-1-30）；

CKMB：29U/L（2018-1-30，正常0-24）；

LDH、羟丁酸脱氢酶正常；

◆ 肝酶复查：  

ALT：56-65U/L，AST：50-57U/L；

◆ 风湿相关检查复查：

抗核抗体+，抗核抗体滴度：1:80弱阳性

既往及本次住院胸部CT影像学：

2010-12-16

2011-03-03

2015-12-29

2018-01-03

2018-01-24

多次病理会诊复阅结果：

左肺组织内及细支气管周大量淋巴细胞、浆细胞浸润，并伴纤维组织增生（唐都医院切片） ；

上颌窦纤维组织增生玻璃样变，局灶淋巴细胞、浆细胞浸润（西京医院切片） ；

纵隔淋巴结反应性增生伴炭末沉积（本院） ；

气管活检小块粘膜慢性炎伴淋巴浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润（本院） 。

本例疾病特点：

1、中年女性，有鼻窦炎病史，有全身多部位多系统病变手术史； 

2、纵隔及右肺门病变，呈慢性进展趋势，并肺内多发多形性病变； 

3、EO绝对值及比例明显增高，ESR明显增快。

考虑可能诊断

巨大淋巴结增生症？ 

纵隔淋巴瘤？  

嗜酸性肉芽肿性多血管炎？  

肉芽肿性多血管炎？  

IgG4相关性疾病？

？

Castleman病

（Castleman‘S disease，CD）

又称巨大淋巴细胞增生症，是一种罕见的淋巴组织增生症，介于良恶性之间。影像学分为单中心型及多中心型，病理学分为透明血管型、浆细胞型和混合型， 单中心型多数为透明血管型，而多中心型多数为浆细胞型。  

单中心型CD累及孤立淋巴结或一组淋巴结，临床上 多表现为无症状的孤立性肿块，女性发病率约 4倍于男性，发病高峰30~40岁，病变好发于胸（纵隔）、颈 部，手术切除后预后良好；多中心型CD则为多组淋巴结受累，并可累及其他脏器如肺部等，临床症状常有低热、贫血、乏力、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、高免疫球蛋白血症、血沉增快、皮 疹等症状与体征，发病高峰40~50岁，女性两倍于男性，部分预后不良，甚至可发展为其他类型的恶性肿瘤。  

单中心型，大部分为透明血管型，表现为纵隔及肺门圆形或卵圆形较大软组织肿块，边缘光滑、锐利，可有分叶，多数密度均匀可伴斑点状、树枝状等不同形状钙化；多中心型，浆细胞型占多数，影像表现无明显特征性，主要表现为肺门纵隔一组或多组肿大淋巴结增大，密度均匀，增强后中等强化。若侵犯肺实质，表现为肺内毛玻璃样密度增高，气腔实变，双肺弥漫性网状、结节状间质浸润，其病理学改变为大量浆细胞在肺实质内浸润，类似于淋巴细胞问质性肺炎。

？

纵隔淋巴瘤

纵隔淋巴瘤是一种少见的淋巴瘤，通常以胸闷、咳嗽、呼吸困难等为主要临床表现，5年生存率约为55％~69％。部分患者如：淋巴母细胞淋巴瘤，在短时间内肿瘤进展迅速，压迫呼吸窒息死亡。纵隔肿大的淋巴结的分布以前纵隔和支气管旁组最常见，常伴有LDH增高，确诊有赖于病理诊断。

？

肉芽肿性血管炎（GPA）

肉芽肿性血管炎（GPA），既往称为Wegerner’s 肉芽肿，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。

临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺部病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。

目前GPA的诊断标准仍采用1990年美国风湿病学院分类标准：1.慢性鼻炎或鼻副窦炎，痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物； 2.胸片异常：胸片示结节、固定浸润病灶或空洞； 3.尿沉渣异常：镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现红细胞管型； 4.病理性肉芽肿性炎性改变：动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润；符合2条或2条以上时可诊断为GPA，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。 

？

变应性肉芽肿性血管炎

（又称CSS）

变应性肉芽肿性血管炎，是一种主要累及中、小动脉和静脉，以哮喘、血和组织中嗜酸性粒细胞增多、嗜酸细胞性坏死性血管炎伴有坏死性肉芽肿为特征的系统性血管炎。  

CSS多在中年发病（平均38岁），属系统性疾病，可累及全身许多组织脏器，肺部受累，几乎所有患者均有哮喘症状，常伴副鼻窦炎，胸部 X 线检查显示单侧或双肺游走性、斑片状浸润阴影，弥漫性病灶及结节影少见，极少出现空洞，胸部 CT显示肺野透光度降低，外带更为明显。

6~66%患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞增多。7.3~29%患者可出现胸腔积液，胸液中可见大量嗜酸粒细胞。在50~60% CSS患者中可检测到主要针对MPO的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。

常见肺外受累脏器及表现：心脏、外周神经、脑神经（视神经）、中枢神经系统受累、颅内出血、高血压、皮肤、胃肠道、肾脏。  

1990年美国风湿病协会制订了以临床为主的6条诊断标准，作为诊断论据：①哮喘；②外周血嗜酸粒细胞分类计数 >10%；③单发性或多发性神经病；④副鼻窦病变；⑤X线显示肺内游走性浸润影；⑥组织活检证实有血管外嗜酸粒细胞增多性浸润。6条标准中，只要符合其中4条，即可诊断为CSS，敏感性85%，特异性 99.7%。  

皮质激素是治疗 CSS 的主要药物，多数患者效果良好，单用临床缓解率 91%。

？

IgG4相关性疾病

IgG4相关性疾病是一种新近被认识的炎症性纤维化性疾病，是一种新的全身性的异质性疾病，多以单个或多个器官肿大起病，有特征性病理表现，伴或不伴血清IgG4升高。胰腺是IgG4相关性疾病最常累及的脏器，而1型自身免疫性胰腺炎是该病累及胰腺的表现形式。 

其中累及泪腺及唾液腺的被称为IgG4相关性米库力兹病。

平均发病年龄为53岁，男女发病比例为2.1：1。 

血清IgG4水平升高不见于所有患者，IgG4升高者是一个更具炎症性的亚型，可能存在多器官受累，更高的炎症标志物和更低的补体水平。 

40％的IgG4相关性疾病患者嗜酸粒细胞升高。组织病理学主要表现为淋巴浆细胞浸润及纤维化形成，IgG4+细胞每高倍视野下>10个。 

糖皮质激素是IgG4相关性疾病的一线治疗药物。

进一步检查：

血清免疫球蛋白G分型：（单位：g/L）

IgG 17.7（7-16） 

IgG1 10.9（4.05-10.11）

IgG2、IgG3、IgG4均正常。 

病理组织IgG4免疫组化分型：阴性。 

考虑可能诊断：变应性肉芽肿性血管炎？

病情变化

1、消化系统：反酸、恶心、排便困难； 

2、神经肌肉系统：反复头晕（非眩晕）、昏沉感；自2018年2月5日开始出现双下肢肌力减退、胸腹部以下皮肤感觉减退、双下肢肌张力增高，双侧巴氏征阳性； 

3、泌尿系统：尿频、排尿困难（泌尿系B超未见异常，尿常规：隐血2+，余无异常）； 

四肢肌电图：提示肌源性损害； 神经内科会诊：考虑可能存在脊髓髓内病变，为脊髓横贯性损害。

脊髓颈段及胸段MRI：颈4-7及胸1-8脊髓内异常信号影，考虑脊髓变性可能。

问题：

1、考虑诊断？

2、治疗方案？

变应性肉芽肿性血管炎（又称CSS）

①哮喘； ②外周血嗜酸粒细胞分类计数 >10%； ③单发性或多发性神经病； ④副鼻窦病变； ⑤X线显示肺内游走性浸润影； ⑥组织活检证实有血管外嗜酸粒细胞增多性浸润。

最终诊断

变应性肉芽肿性血管炎（CSS）

左肺全切术后

高血压病2级

治疗：

强的松：1mg/kg/日口服+环磷酰胺冲击治疗。

疗效观察：

2月9日复查肌酸激酶升高，风湿病科会诊考虑与疾病自然进程有关，后指标逐渐下降。

2月8日胸部CT

2月22日胸部CT

3月5日胸部CT：肿块吸收

病例总结

患者因咳嗽、咳痰1月余于2018年1月2日就诊，一般情况良好，院前及入院时胸部CT均提示纵隔气管右后方及右肺门软组织肿块影，气管受压变窄，病变范围自胸廓入口至气管分叉平面以下，贯穿范围大，形态不规则，密度相对均匀，其内无明显钙化及坏死，双肺内多发、多形结节、斑片样病灶，入院后多次查血常规嗜酸性粒细胞及血沉明显增快，感染指标、肿瘤、风湿免疫相关检查均无明显异常，既往2008年至2013年期间曾行结肠、左肺及鼻窦多部位手术，术后病理均无恶性病变证据，但亦无其它特异性改变。

之后患者曾行胸部CT多次复查均未提示明显异常，但此次入院后复阅既往自2010年术后至今多次胸部CT，发现自2012年开始出现气管右后方软组织增厚，病变缓慢进展至今形成入院时胸部CT改变。综上，不得不让我们把患者10年来多部位病变进行系统性的考虑，这些多部位、多系统的病变是否可以用一种疾病来解释，但是既往的多次手术病理之间似乎又没有直接的联系，那么病人的最终诊断究竟考虑什么呢？

入院后因气管管腔受压超声镜难以进入未能行超声镜检查，气管镜下见气管后壁小结节样突起并行活检，初步的病理报告仍无明显特异性改变。

为了明确诊断，我们再次安排了纵隔镜检查，但结果仍然让我们失望，这一层迷雾到底要怎样才能揭开，病人的诊断到底怎样才能明确，我们仍不愿放弃……

克服困难，我们借来了患者自2010年左肺全切以来外院及本院的多次病理切片，请病理科教授进行了系统的阅片，多次的病理均提示有淋巴细胞及浆细胞浸润，纤维组织增生，此次气管镜小结节活检病理切片中看见了嗜酸性粒细胞浸润，结合患者鼻窦炎病史，多年来多系统、多部位病变史，血嗜酸性粒细胞明显增高，肺部浸润病灶，组织中嗜酸性粒细胞浸润，嗜酸性肉芽肿性血管炎诊断逐渐浮出水面……

接下来病情的变化似乎在进一步印证我们的诊断，患者在住院期间出现了消化系统、泌尿系统及中枢神经系统受累的表现，病情紧迫，我们在风湿科专家的指导下加用了口服强的松及环磷酰胺冲击治疗，病变在短时间内明显缩小，临床表现也得到了明显改善。

大咖点评

影像科王秋平教授：

患者2010年左肺术前胸部CT所示病变呈实性、梭形，周围境界相对清楚，紧贴斜裂，斜裂轻度移位，考虑病变位于左肺舌段，且短期内有增大，从影像学特点及术后纵隔气管右后方病变缓慢进展速度来看，恶性病变证据不足，考虑良性疾病可能性大，再结合患者病程中多系统、多部位受累，考虑血管炎性疾病可能性答大。

病理科张冠军教授：

多次病理切片均符合炎性改变，但2010年左肺全切标本诊断「炎性假瘤」可能不准确，此次复阅片可见淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维组织增生，后期鼻窦手术标本病理亦为炎性改变，仍可见淋巴细胞、浆细胞浸润，此次住院后气管镜及纵隔镜病理亦可见淋巴细胞、浆细胞浸润，根据多次病理表现，当时考虑IgG4相关性疾病不能排除，但随即所行IgG4相关免疫组化无明显阳性结果，诊断依据不足，再结合气管镜活检标本中可见嗜酸性粒细胞浸润，故血管炎性疾病需考虑。

风湿科蒲丹教授：

血管炎性疾病为一大类疾病，其中嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）为小血管炎性疾病，该疾病可以累及呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统、肾脏及其它脏器，该患者有鼻窦炎、肺部浸润灶等呼吸系统受累表现，血清嗜酸性粒细胞明显增高，气管镜活检病理标本中可见嗜酸性粒细胞浸润，后期出现消化系统、泌尿系统受累改变，同时出现中枢神经系统受累表现，基本符合EGPA分类标准中5个标准，且患者长期病史及病程中已基本排除其它类病变，故在意向人群中，符合5项分类标准，考虑EGPA诊断成立。

杨岚教授：

该病例诊断曲折，但最终诊断明确为多学科合作结果。从这个病例中我们得到了以下启示和教训：1、临床工作中对外科手术应谨慎评估，患者2010年左肺全切手术是否过度，该患者因炎性病变切除左全肺对患者生存质量将带来巨大的影响；2、最终诊断虽然明确，但除了本次气管镜病理可见嗜酸性粒细胞浸润外，既往多次手术大体标本及纵隔镜病理标本均未见嗜酸性粒细胞浸润，为本病例特殊之处；3、我们在临床工作中要重视病史采集，尤其是年轻医师，这将对我们的疾病诊断带来巨大的帮助，这个病例也帮助我们拓宽了诊断思路和视野。

作者介绍

感谢正大天晴药业集团

对本季PCCM疑难病例讨论直播的支持

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