今天向大家简单介绍非结核分枝杆菌（NTM）。NTM与结核有很多相似之处，如临床表现、影像学等，无论结核还是NTM，都是抗酸染色呈阳性的感染性疾病。

抗酸染色是临床上发现肺结核的最重要的一个病原学诊断方法。我国目前确诊的肺结核其病原学阳性比例约为50%，50%中既包括培养的阳性，也包括抗酸染色的阳性。若单纯就抗酸染色阳性就启动抗结核治疗会带来什么样的失误？2010年全国结核病流调结果显示20%抗酸染色阳性为非结核分枝杆菌，而非结核分枝杆菌跟结核分枝杆菌，在传染性、药物的选择、患者预后等公共卫生方面差异非常大。因此真正要想把结核治好，必须充分了解什么是NTM、NTM在诊治方面有哪些不同于结核的特点，这对于呼吸医生非常重要。

关于NTM病的诊疗指南，国际上最早是从1990年美国的ATS和IDSA出版第一本指南，1997年和2007年出版两本指南，2017年英国胸科协会出版英国的NTM指南，我国在2012年出版NTM病专家共识。2020年美国的ATS和IDSA联合欧洲的ERS和ESCMID出版新的国际指南，我国应此形势结合NTM病的情况和特点对2012年的专家共识进行修订，出版了NTM病的诊疗指南。今天，我要和大家分享我国NTM肺病诊疗指南（2020版）。

几个重要概念：

1、⾮结核分枝杆菌（NTM）：指除结核分枝杆菌复合群（结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、⾮洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌等）和麻⻛分枝杆菌以外的其他分枝杆菌。它们都是抗酸染色阳性。

2、⾮结核分枝杆菌感染：感染NTM，但未发病。

3、⾮分枝结核杆菌病：感染NTM，并引起相关组织、脏器的病变。

4、⾮结核分枝杆菌肺病：系指机体感染NTM，并引起了肺部病变（NTM肺病除肺组织病变，现也包括胸膜病变）。

结核可分为结核感染和结核病，10%左右结核感染者可发展为结核病。NTM也如此，其分成NTM感染和NTM病。感染了没有发病，就是感染。而感染以后发病，就是疾病。如果感染的部位在肺，就是NTM的肺病。

NTM发展史：

1882年人类发现非结核分枝杆菌，发现抗酸染色阳性的并非都是TB，随后统一命名为NTM。但那时我们认为NTM是一些环境的微生物。1933年第一次通过病人的体液标本分离出NTM，说明NTM具有致病性，大家对NTM的认识是它虽然致病，但一般来说较轻。上世纪50年代第一次报道了4例NTM死亡病例，这时人们才意识到，NTM不仅对人体健康造成威胁，也可威胁人类的生命。

另一个值得关注的时间节点：上世纪80年代，人类发现了非常重大的传染性疾病——艾滋病。艾滋病与结核叫「Dead partner」死亡伴侣。NTM在艾滋病中更易致病。NTM作为非常重要的条件致病菌，由于HIV的流行，加之随着科学技术医学技术的发展，有很多治疗药物包括抗肿瘤药物、免疫抑制药物，免疫抑制宿主的增加使在全球范围内NTM越来越受重视。

同时NTM种类越来越多，目前其种类超过190种，绝大部分是腐生的寄生菌，只有少部分致病。

常见致病性分枝杆菌：

以上为常见致病性分枝杆菌，我国最常见的前三位NTM致病菌是标注的脓肿分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌以及鸟-胞内分枝杆菌复合群。NTM分快生和慢生NTM，快生是指在3到5天可在培养基上长出菌落，比结核快，7天左右形成一个可见的比较完整的菌落，因此叫快生NTM。快生NTM最重要的代表性病菌是脓肿分枝杆菌复合群。相对而言慢生超过7天，时间生长得比较慢的一组NTM。此处的代表性病种是堪萨斯和鸟胞内分枝杆菌复合群。

是否所有人都易得NTM？不是。原则上可将其理解为条件致病菌，在一定条件下才得NTM。第一个条件是宿主。它应该是在一些免疫抑制的人群，包括刚才提到的HIV和免疫抑制剂，还有一个非常重要的宿主是有基础肺病的人群。这些是NTM感染的危险人群。第二个条件是环境。NTM是一个广泛存在于自然界里的病原，比如水源、土壤，这都是NTM非常重要的环境因素。第三个条件是医源性因素。现在NTM的指南、院感的指南都会提到NTM，举例，在医院的环境大家通常认为很干净，医院的环境有很多地方需要水源，要通过自来水洗手，清洗器械等等，但这些水源在正常的公共的水源里并不能消掉所有NTM，这就是为什么会在医源性感染里会提到NTM。

NTM的流行在全球范围内呈上升趋势，如美国、韩国、朝鲜等。遗憾的是与TB不同，NTM病并非强制上报的疾病，因此很多因素均可用于NTM患病率上升的解释，第一个方面是技术提高了，检测能力提升了。原来大家不知道，现在有办法可将它检出来。第二个方面是宿主的改变。第三个方面是临床大夫认识的提升。举例，我今上午出门诊时，有一份影像学报告说这个病人有支扩，报告就直接提出这个病人需除外NTM。这说明我们的认识提高了，因此现在NTM病人越来越多。第四个方面是NTM本身在增加。

下图为加拿大的一项回顾性研究，可以看到它的患病率呈现非常明显的上升趋势，这种增长无法用实验方法的改进进行解释。

NTM与结核不一样的另一个非常重要的因素就是NTM的传播。结核是通过飞沫来进行传播的，而我们目前还认为NTM不会进行人和人、动物和人之间的传播，这是我们目前认为的概念，所以在公共卫生方面二者不一样。

2012年和2013年分别有两篇文章对这个概念提出了一定挑战。他们通过全基因组分析，一组CF的病人，即囊性纤维化病人，都在这个诊所进行就诊，发现这一组人都有脓肿分枝杆菌的感染，且通过它的群组测序发现它是同源的。因此提示它是否有可能存在人际之间的传播？但大家在解读这个现象的时候，要考虑它其实还有共同暴露的一个问题。另外一篇2020年4月的研究，观察在同一个环境居住的都有鸟胞内分枝杆菌感染的人，他们的同源性是否由于传染而导致？这个研究的结论是，考虑它是来源于相同环境，因此NTM在人群之间的传播问题还需要进一步研究，并不能下结论。

我国的NTM流行病学特点是什么？

NTM全球的流行病学特点都不一样，比如美国以鸟胞内为主，欧洲以堪萨斯为主，为什么会有这种差异？一是地域不同。两个地方，自然环境完全不一样，这个地方比较潮湿，那个地方比较干冷。二是宿主可能不同。这组可能是HIV的宿主，那组又是不一样的宿主。这些复杂的因素导致了流行病学的差异。我国幅员辽阔，因此也存在这种地域性差异。总体来说是沿海高于内地，南方高于北方，气候温和的地区高于寒冷的地区。

NTM菌种在我国的分布情况：

上海和⼴州的NTM菌种分布差异：

这是2017年ERJ上的一篇文章，一个代表南方，一个代表东部，连续两年纳入了NTM的呼吸道标本共1500多例，之后大家可看到总体情况，快生占45%，慢生占54%，最重要的是刚才提到的脓肿鸟胞内和堪萨斯。但如果把它分开，把上海和广州的分开，就会看到它们之间存在很大差异。比如鸟胞内在上海非常多，而在广州就少；脓肿在广州多，在上海相对较少。

需要说明的是，NTM与TB不一样。TB有很多动物源性、人源性等等的不同分类。NTM的分类更多，而这个分类，比如堪萨斯和脓肿，它的使用初始药物是完全不一样的。区分出是哪一种NTM就变得非常重要，即使两个都是脓肿，药敏也不一样。药敏非常重要，不同的NTM药敏不一样，同一种NTM药敏也不一样。

NTM的体外药物敏感性差异：

关于药物敏感性的实验，从中可以看到，即使分离出来的是鸟胞内复合群，有鸟，有胞内，当然现在还有（奇美拉），它分成不同的组，分出鸟胞内是否就是一样的呢？不一样，鸟和胞内之间在药敏上是存在差异的。

NTM的临床表现：

1、慢性病，可发⽣于任何年龄，⼥性患病率明显⾼于男性，⽼年居多，尤其是绝经期妇⼥较为常⻅。

2、⼤多数患者肺部已患有基础疾病。

3、多数发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化；亦可急性起病。

4、与结核病相似的临床表现，包括全身中毒症状和局部损害，但全身中毒症状等较肺结核病轻。

5、NTM肺病的临床表现差异较⼤：

有些患者由体检发现，可以⻓期⽆明显症状，或仅有咳嗽、咳痰等症状；胸部影像学病灶可⻓期⽆变化或病灶时好时坏。

有些患者病情进展较快，出现咳嗽、咳痰、咯⾎、胸痛、胸闷、⽓喘、盗汗、低热、乏⼒、消瘦及萎靡不振等，胸部影像学病灶可短期进展、播散，并形成空洞，临床状况较为严重；还可侵犯胸膜和⼼包，引起胸腔积液和⼼包积液。

上表可见，NTM发病的临床表现总体来说非常隐匿，不像肺炎突发高热。它是慢性病，可发于任何年龄，大多数发病非常缓慢。有一些NTM是查体发现的，如果回过头再去询问病人有无消瘦、乏力等等，可能都存在。全身症状总体与结核的全身症状相比较轻，临床表现差异非常大，它也分成局部症状和全身症状，但局部的症状相对来说发病较隐形，全身症状比结核的全身重度症状轻，与结核一样。肺是最为重要的一个感染器官，但它可以罹患很多位置，比如刚才提到的外科手术的感染，还可以有浅表淋巴结、皮肤软组织、骨关节，包括播散性的NTM病，很多组织器官都可罹患NTM。

NTM诊疗⾯对的挑战：

1、诊断困难；

2、亚种间表型特征存在差异；

3、治疗可⽤药物有限，缺乏有效治疗⽅案；

4、细菌耐药率⾼：对⼀线抗结核药物天然耐药；

5、治疗药物多、疗程⻓、费⽤⾼、副反应、患者依从性差；

6、病情常迁延不愈，治疗预后差。

上表可见，NTM病在不同的器官主要感染的病原有所差异。如外科手术以龟脓肿更多，肺以MAC为最主要，不同部位在NTM的主要的病原分布方面存在差异。目前看，NTM在诊治方面无论是临床方面还是实验室诊断方面，都存在非常大的困难，特别是临床治疗方面，治疗药物有限，有效方案缺乏，细菌耐药较高。对我们大家熟悉的异烟肼等一线的抗结核药物都是天然耐药的，治疗药物多，疗程长，副作用重，即使这一段时间治好了，过一段时间有可能再复发。总体来说，NTM的治疗非常困难。

这是国际上比较重要的几次指南。1990年的ATS和IDSA的指南。我们对NTM认识比较欠缺，大家回过头去看这版指南会发现，它很多推荐都是抗结核治疗。1997年的指南有了非常大的改观，大环内酯类的一个药物构成了NTM治疗的一个根本性基石。我国最早一版的专家共识是在2012年，去年ATS、ERS、IDSA和ESCMID联合发布了最新指南，我国也是根据这版指南进行了旧的专家共识的修订。

这是疑似NTM的诊断标准，从这里可以看到，和2012年的那版专家共识没有太大变化。存在了分枝杆菌的病原学证据，但除外肺结核，就是疑似NTM病。

临床上如何诊断NTM的肺病？首先第一是症状。症状在整个感染性疾病里非常重要，对我们来说是能否诊断到底是感染还是疾病最重要的节点。节点很关键，它可以有全身症状，也可以有呼吸道症状，加上肺部影像学的改变，如结节、支气管扩张和空洞，作为NTM最主要常见的表现，并排除其它原因。符合上表中列出来的这4条中的任何一条，就可以诊断是NTM肺病。这4个病原学诊断包括什么呢？最主要的可以看到和旧版指南里不太一样的，它提到了分子生物学检验结果。

这是NTM菌种鉴定的方法，包括传统表型鉴定。表型鉴定操作非常繁琐，耗时耗力，同时不能将部分的NTM菌鉴定到种。目前看，直接的基因检测是NTM病理学诊断的金标准。NTM生长速度很慢，分子生物学诊断在这里有了时间上的优势。

现在也有一些新的分子检测技术的发展，比如大家都非常熟悉的二代测序技术，宏基因组测序技术，目前也应用到NTM的临床实践过程中。但如何对检查结果进行解读？目前没有共识性的意见，还需要大家进一步研究和探索。

关于NTM肺病的治疗。这版指南我认为一是把NTM的治疗原则告诉了大家，这使我们在进行临床实践的过程中有了基本的依据。首先是确诊NTM时，它需要进行抗分枝杆菌的治疗，只要确诊就建议治，不等时间，特别谈到抗酸染色的阳性，这说明菌量多。第二，影像学的空洞学的证据，这种肺病尤其需要治。第三，由于NTM的菌种差异很大，耐药模式也有很大差异，所以治疗前建议进行菌种鉴定，起码要鉴定到种，同时进行药敏实验，这会对我们治疗药物的选择提供非常好的依据。同时根据这个菌种鉴定结果进行药物选用，不同NTM用药的种类不一样，疗程也不一样，不建议对疑似的NTM病进行实验性的治疗。还有一些NTM病可能要进行外科手术，应谨慎采用外科手术治疗，特别是如果这个患者真需要进行外科手术治疗，建议到有经验的医院手术，因为NTM治疗的药物非常多，疗程非常长，在整个过程中需要进行非常严密的监测。

为什么确诊的NTM病都要进行治疗呢？这个研究的数据来源日本大规模的调查，对象是NTM肺病。发现从1970年到2010年， NTM肺病患者的病死率呈上升趋势。大家可以思考一个问题，我们不是药越来越多吗？不是方法越来越好吗？为什么治疗了以后病死率没有明显下降呢？这里的原因其实是患者的依从性问题，治疗是否合理的问题，有没有进行合理的药敏实验，以及非常重要的宿主问题。即使有很好的药，宿主不配合，也不能得到很好的效果和结果。因此，鉴于这种病的病死率呈现上升趋势，对NTM的肺病，只要确诊就需要进行治疗。

不同的NTM其致病力不一样。这是大家需要考虑的，比如马尔默苏尔加，它们的致病力相对来说较强。这些不同的致病力会对我们治疗的选择，起始抗菌药物选择，抗NTM的选择提供一些依据。

这项研究是芬兰的一项回顾性研究。它比较了鸟胞内分枝杆菌和和非鸟胞内的慢生以及其它的快生等的生存分析。大家可以看到，鸟胞内分枝杆菌这条实线都好于其它的NTM高。这说明鸟胞内在NTM中预后较好。那么，对病死率产生什么影响呢？

这是我们课题组做的一个分析，对象是MAC肺病，纳入了48项的研究。结果发现，即使在总体来说预后好的鸟胞内，它的鸟胞内肺病的病死率（我说的是肺病的病死率，死于肺病，是一个趋因病死率）是5%，如果是全因死亡率呢？是20%，5年的全因病死率可达26%。因此，刚才提到鸟胞内比其它的NTM总体预后好，即使这样，也是影响非常重要的一个病原。可能有人要问，是否HIV对它造成了影响？是的，宿主在这里有非常重要的作用，但HIV全因病死率是34%，非HIV也达到22%，宿主会造成影响，MAC作为致病性较低的NTM菌种，也有非常高的病死率，NTM确诊的病例需要治疗。

相比结节型和支扩型的NTM肺病，空洞型的NTM预后最差，因此空洞型的NTM肺病需要治疗

指南里提到空洞型的NTM需要进行治疗。这是英国的一项前瞻性的队列研究，规模是85例NTM的肺病，可以看到空洞型的NTM（注意看虚线），它的150周存活率总体是最低的，比较结节型、支扩型，空洞型预后最差。

这是一个日本的回顾性研究，红色的是有空洞的，蓝色的是没有空洞的，可以看到，在这个NTM，MAC是一个鸟胞内782例里随访了10年时间，含空洞的患者生存率低，且空洞的影像学恶化比例高，即空洞的患者更容易出现影像学的恶化，同时这组患者的生存率低。

我们在治疗前要进行药敏监测。监测中，最主要的是肉汤的微量稀释法。美国CLSI给我们提供了一些常见的NTM的药敏试验的药物和耐药参考临界值，并非所有NTM都有药物及其临界值的推荐，常见NTM包括MAC，包括堪萨斯等是有推荐的，大家可在临床查看。制定NTM病化疗⽅案时应根据这些药物的药敏试验结果选⽤药物。

大家可能都会问一个问题，体外药敏跟体内治疗之间的关系是什么？体外药理耐药一定不会带来治疗效果吗？体外的敏感一定会带来治疗效果吗？目前我们认为，大环内脂类和阿米卡星与MAC肺病整体上体外药敏和治疗效果密切相关；利福平和堪萨斯；脓肿与大环内脂、阿米卡星等都密切相关。因此在制定NTM治疗方案时，要根据药敏的试验结果选择用药。

关于药物的安全性监测和管理。NTM病的治疗药物非常多，而且是三、四种甚至是五种的联合，治疗疗程非常长，因此在整个过程中对于使用不同的药物要进行药物安全性检测，这是常规管理。

常见的NTM治疗方案，这是我们国家前三位的，也是全球大家最关注的NTM的三种，第一个是鸟胞内分枝杆菌复合群。鸟胞内分枝杆菌复合群在2020版的中国指南把它的影像学分成了四类，2015年的Chest将其分成了三类，我认为这里和我们的临床上关系更密切，所以用这一版。它分别是结节性支扩型，所谓NB型，还有纤维空洞型，还有过敏性肺炎型，过敏性肺炎其实就是我们的热盆浴肺。

这里大家可以看到，首先是不同的影像学类型治疗的药物种类和药物的选择，以及药物治疗的方案和它的疗程间隔都不一样，所以诊断出鸟胞内之外，还要对它进行药敏检测和影像学评估来确定治疗方案，是一周三次给药还是每天给药，用三种药还是用四种药，要进行全面的评估之后再开始治疗。

此处提到了难治性的MAC里有一个药物。无论是结核还是NTM里，它都是一个比较明星的药物，阿米卡星脂质体的混悬液。它是一个吸入药物，可以直接将药物输送到肺部以后起到抗NTM的作用。它的二期是以MAC肺病为主的，可以看到，它总体痰培养转阴时间明显缩短了。它的三期试验也是痰培养转阴，时间明显缩短。但它也有不良反应，包括大家常见的吸入药物引起的声音嘶哑、咳嗽、乏力，因此美国FDA批准ALIS治疗的适应症是难治性的MAC。

第二种是堪萨斯分枝杆菌。大家对它的了解可能不如脓肿和鸟胞内熟悉。其实堪萨斯分枝杆菌也较常见，它根据利福平的耐药情况分成敏感型和耐药型，也有不同药物的推荐。

第三种是脓肿分枝杆菌。与堪萨斯和鸟胞内相比，其治疗更困难，在没有大环内酯类药物治疗脓肿之前，我们认为脓肿是无药可治的。即使有了大环内酯类，现在也认为是比较难治的。它分成三个亚种，这里要提到原来是脓肿、马赛和玻璃体，现在玻璃体叫博莱。大家要注意，博莱就是原来的玻璃体。而脓肿分枝杆菌的治疗分成了两类，第一类是体外实验敏感的，诱导的抗药敏感/耐药，脓肿的耐药分成原本就耐药和诱导性耐药，要看体外药敏是否敏感，如果它是一个诱导的耐药和诱导的敏感，治疗方案不一样。这是实验室的要求。第二类是突变本身是耐药的，它的治疗也不一样。由于脓肿分枝杆菌肺病较难治，其治疗分成了初始阶段和延续阶段。

简单讲讲NTM治疗可能的新药，包括利奈唑胺、贝达喹啉、氯法齐明、德拉玛尼，这几个药大家很熟悉，是治疗结核的新药。一些研究中可见它在NTM的使用情况。利奈唑胺在快生和慢生NTM里都有较好的抑菌活性。贝达喹啉是近40年来第一个上市的结核新药，2012年被批准用于广泛的耐药结核病和耐多药的结核病，它在NTM里ECOFF值是2μg/ml，该研究纳入了10个初始NTM治疗失败的患者，包括鸟胞内和脓肿分枝杆菌，完成了6个月的贝达喹啉的治疗后60%患者有微生物反应，90%有临床改善，贝达喹啉可能会作为我们未来难治性NTM的一个补救性方案。氯法齐明对NTM整体的抑菌活性较好，其中在慢生NTM的抑菌活性比快生NTM好，一项回顾性的队列研究可以看到，纳入了52例难治性鸟胞内，治疗时长是6个月，在症状、影像学表现以及痰培养转阴方面都存在一定收益。德拉玛尼对堪萨斯具有较强的活性，但对鸟胞内、脓肿和偶发分枝杆菌等NTM抑菌活性较低。

总结

结核是目前非常严重的一个公共卫生问题，但作为分枝杆菌里非常重要的NTM，在临床，随着HIV免疫缺陷宿主人群的增加，越来越成为临床需要密切关注的问题。肺病是NTM非常重要的致病靶器官，它在临床表现、影像学特征以及病原学抗酸染色方面与TB有很多相似性，但它在公共卫生的严重性以及治疗方案的选择上存在很大差异。所以，临床需要积极认识NTM，不仅对患者而言有很大受益，对结核的防控也非常重要。

专家介绍

李燕明

北京医院呼吸与危重症医学科 主任，国家呼吸专科医疗质量控制中心常务副主任，中国医师协会呼吸分会常委，中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员，中国康复协会呼吸病学分会副主任委员，青年委员会主任委员，北京医学会呼吸病学分会常委，中国女医师协会药学分会副主任委员，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员，Allergy中文版主编。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢李燕明教授的审阅修改！

* 感谢赛沛（上海）商贸有限公司的大力支持

本文完

排版：Jerry