摘要

IgG4 相关性疾病 ( immunoglobulin G4-related disease，IgG4-ＲD) 是以富含 IgG4 阳性浆细胞的淋巴细胞浸润多种组织器官、纤维化及血清 IgG4 水平升高为特征的慢性系统性疾病。IgG4 阳性浆细胞数量增加以及血清 IgG4 浓度升高是诊断 IgG4-ＲD 的重要依据，但这两者对于 IgG4-ＲD 不具有特异性。病毒、细菌、真菌以及寄生虫等各种病原微生物感染都可以导致 IgG4 阳性浆细胞浸润和/或 血清 IgG4 浓度升高，出现类似 IgG4-ＲD 的临床表现。一旦误诊并不恰当地单纯应用激素和免疫抑制剂治疗可造成严重后果。因此，在进行 IgG4-ＲD 鉴别诊断时需注意除外感染性疾病。

【关键词】IgG4 相关性疾病；感染性疾病；免疫球蛋白 G4

免疫球蛋白G4 相关性疾病 （ immunoglobulin G4-related disease，IgG4-ＲD） 是由免疫介导的一大类慢性炎性反应性疾病，可累及全身多种组织器官，其特征包括受累器官的肿瘤样肿胀、富含 IgG4 阳性浆细胞的淋巴细胞浸润、以「席纹状」AD 患者为特征的纤维化、闭塞性静脉炎以及血清IgG4 水平升高［1］。

目前 IgG4-ＲD 的诊断依据包括：

（1）单个或多个器官弥散性/局部肿胀；

（2）血清 IgG4 浓度升高（≥1350mg/L）；

（3）病理组织学：淋巴细胞和浆细胞浸润以及纤维化、每高倍镜视野下（high-power field，HPF）IgG4阳性浆细胞数＞10且IgG4+/IgG+细胞＞40%［2-3］，其中IgG4阳性浆细胞数量的增加以及血清IgG4浓度升高是诊断的关键依据，但这两者还不足以明确诊断IgG4-ＲD。

原因在于IgG4阳性浆细胞也见于各种炎性反应和肿瘤疾病，如感染、变态反应性疾病以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Churg-Strauss综合征）等也会出现血清IgG4浓度升高［4］。Ebbo等［5］报道了59例血清IgG4水平升高（＞1350mg/L）的患者，其中多数（25%，n=15）为反复感染所致，另有13.5%（n=8）的患者为自身免疫性疾病，其他原发病包括癌症、原发性免疫缺陷、特发性间质性肺病、囊性纤维化、组织细胞增多症或全身性血管炎等，只有10%（n=6）的患者被确诊为IgG4ＲD。急性和慢性感染（特别是后者）可模拟IgG4ＲD的组织学和血清学特征，一旦误诊并不恰当地单纯应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，可造成严重后果［6］。

因此，在进行IgG4-ＲD鉴别诊断时需注意除外感染性疾病。本文从病毒、细菌、真菌以及寄生虫这四类不同的病原体，综述感染性疾病导致的IgG4阳性浆细胞浸润以及血清IgG4升高。

1、病毒感染

研究发现，部分病毒感染可以导致血清IgG4浓度升高，出现类似IgG-ＲD的表现。Dua等［7］报道了1例单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus type 2，HSV-2）感染眼睑和角膜模拟IgG-ＲD的病例。该患者为37岁的非洲裔美国女性，有HIV感染史，出现左眼上下眼睑溃疡性病变以及睑球粘连的严重炎性反应，血清IgG4浓度正常。初次取病变活检显示致密的浆细胞浸润纤维化和静脉炎，IgG4阳性浆细胞数＞100/HPF，IgG4+/IgG+＞40%，据此诊断为IgG4-ＲD，并给予高剂量口服泼尼松治疗。1周后患者症状没有改善，并且出现角膜上皮缺损，重复活检和角膜培养显示病原体为HSV-2，患者接受高剂量阿昔洛韦治疗后病情得到改善。作者认为最初与IgG4-ＲD相似的组织病理表现可能是机体对HSV-2的一种炎性反应［7］。另有研究发现，在复发性HSV-1感染的患者中，HSV膜和糖蛋白抗原可刺激IgG4的产生［8］。此外，一些研究报道了Epstein-Barr病毒（EB病毒）感染与IgG4-ＲD共存的病例。Kotetsu等［9］报道了1例IgG4相关性肺病并发无症状慢性EB病毒感染的病例，患者血清IgG4浓度为2730mg/L，肺部和肺门淋巴结都出现致密的IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4+/IgG+均＞40%），同时免疫组化染色观察到肺门淋巴结中存在EB病毒感染的细胞，血液检查显示EB病毒血症，但患者未出现EB病毒感染相关症状或器官受累。Ueda等［10］报道了1例EB病毒相关B淋巴细胞增殖性疾病并发IgG4-ＲD的患者，患者血清IgG4浓度显著升高（29700mg/L，正常范围为48～1050mg/L），淋巴结活检显示IgG4阳性浆细胞和大淋巴细胞浸润，患者接受了8个周期的利妥昔单抗联合环磷酰胺和泼尼松龙治疗后症状有所改善。该研究发现EB病毒感染的细胞在IgG4-ＲD患者的淋巴结中检出率为58%（18/31例）［11］。以上研究表明EB病毒感染与IgG4-ＲD有密切关系，但是具体的发病机制还未阐明，需要后续研究加以探索。

2、细菌感染

IgG4相关性主动脉炎和主动脉周围炎是IgG4ＲD的一个亚型，是非感染性主动脉炎的病因之一［12］。但是，细菌感染性主动脉炎可刺激血管壁产生高IgG4阳性浆细胞应答，从而模拟IgG4相关性主动脉炎和主动脉周围炎。准确鉴别主动脉炎是否系细菌感染所致，意义极为重大。

Siddiquee等［13］报道了2例由革兰阳性菌（其中1例确定为金黄色葡萄球菌）感染导致的慢性活动性感染性腹主动脉炎患者，两例患者的感染部位均呈现IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4阳性浆细胞＞50/HPF，IgG4+/IgG+＞50%），遗憾的是作者没有检测血清IgG4含量。研究发现，与急性感染性主动脉炎和感染性升主动脉炎相比，慢性远端感染性主动脉炎的IgG4阳性浆细胞浸润程度高5～16倍（P≤0.0007）［14］。因此，作者建议在诊断IgG4相关性主动脉炎时，不应完全基于免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞计数的增加，还需考虑其他临床及病理特征以排除感染性主动脉炎。Clerc等［15］分析了165例患有囊性纤维化的患者，其中43例（26%）检测到血清IgG4升高（＞1350mg/L）。作者认为血清IgG4升高与铜绿假单胞菌的定殖和感染有关，可能是慢性感染或炎性刺激的一种标志物。一些研究表明结核分枝杆菌感染也可以模拟IgG4-ＲD的表现，可能的机制为结核分枝杆菌激活了Th2型免疫应答，导致白细胞介素（interleukin，IL）4、5、10和13以及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的过表达，从而导致IgG4升高、嗜酸性粒细胞增多和纤维化［16-17］。 

3、真菌感染

研究已经证明，抗体或免疫球蛋白有限制真菌生长以及清除真菌的作用，是人体免疫系统抵御真菌感染的重要屏障之一。抗体在抗真菌感染中的作用可以通过多种途径实现，包括直接中和真菌及其抗原；抑制真菌生长；改变真菌基因表达，信号传导和脂质代谢；造成真菌铁缺乏；抑制真菌多糖释放和生物膜形成等［18］。抗体还能通过调理作用促进吞噬细胞对真菌的吞噬作用，激活补体以及促进抗体依赖的细胞毒作用等［18］。

过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA） 是机体对寄生于支气管内曲霉菌（主要是烟曲霉菌）产生的变态反应性炎性反应。研究表明ABPA患者血清所有IgG亚类（特别是IgG4）显著高于对照组［19］。在囊性纤维化患者中也观察到IgG4浓度升高与慢性暴露于烟曲霉抗原之间的联系［20］。研究还发现，在慢性暴露于烟曲霉患者中，特异性IgG4对烟曲霉抗原的反应可以保护宿主免于长期炎性反应［21］。Leibovici等［22］研究了一组患有慢性广泛性皮肤癣菌病患者的免疫反应，发现所有患者均缺乏特异性迟发型超敏反应，并且59%（10/17例）的患者具有高水平的红色毛癣菌特异性IgG4，研究表明上述患者存在以Th2型反应为特征的免疫失衡。

4、寄生虫感染

在感染肺吸虫、班氏丝虫以及曼氏血吸虫等蠕虫患者中均观察到血清IgG4浓度升高，提示IgG4可能在抗寄生虫免疫中起到一定作用。Saeki等［23］报道了2例肺吸虫感染病例，患者血清IgG4水平 升高（分别为2010、3740mg/L，正常值为:48～1050mg/L），肺部病变部位IgG4阳性浆细胞密集浸润，经吡喹酮治疗后血清IgG4水平分别降至756、1140mg/L，因此作者建议肺吸虫感染应与IgG4-ＲD进行鉴别诊断。Ottesen等［24］分析了31例具有不同临床表现的班氏丝虫病患者，检测其血清各IgG亚类的总量以及丝虫抗原特异性的IgG亚类量，发现所有患者血清IgG4总量以及丝虫抗原特异性IgG4与正常人相比都有显著升高。Boctor等［25］测定了63例感染曼氏血吸虫埃及男性患者血清IgG亚类含量，发现患者血清IgG总量比正常含量升高了2～3倍，并且IgG4浓度是对照组的20倍［（8470±3420）mg/L比（340±160）mg/L］虽然IgG亚型在血吸虫病发病中的作用尚不清楚，但有理由推测高浓度的IgG4可能作为IgE的阻断抗体，当有过量寄生虫侵入时IgG4可能在免疫系统的下调中发挥作用［25］。研究表明，蠕虫感染会促进机体产生Th2型免疫应答，Th2细胞分泌的细胞因子IL-4和IL-13会驱动B细胞向IgG4阳性浆细胞转换，因此导致血清IgG4升高［26］

5、总结与展望

IgG4-ＲD的发病机制尚不明确。作为诊断该病的关键标志物，血清IgG4升高也可见于其他很多疾病，因而并不具有疾病特异性。病毒、细菌、真菌以及寄生虫等各种病原微生物感染都可以导致IgG4阳性浆细胞浸润或血清IgG4浓度升高，出现类似IgG4-ＲD的相关表现。其发病机制可能是因为感染刺激机体产生Th2型免疫应答，Th2细胞分泌的细胞因子促使B细胞向IgG4阳性浆细胞转变，但不同感染导致IgG4升高的具体机制仍需更多的研究加以阐述。

在临床工作中，出现以下情况时临床医生需要警惕是感染性疾病：

患者仅出现IgG4阳性浆细胞浸润和/或血清IgG4浓度升高而无其他IgG4-ＲD特征性表现，如受累器官的肿瘤样肿胀、以「席纹状」为特征的纤维化、闭塞性静脉炎等；患者存在感染性疾病的伴随症状，如发热；糖皮质激素或免疫抑制剂治疗对改善患者症状无效。

值得强调的是，
糖皮质激素是IgG4-ＲD的首选治疗药物，但却可能掩盖或加重感染性疾病的病情。 故在临床实践中，诊断IgG4-ＲD之前排除感染是非常有必要的，否则不恰当地应用激素或免疫抑制剂治疗可能造成严重后果。当然，感染和IgG4-ＲD理论上可以共同存在。若充分抗感染治疗仍不能奏效，应考虑共病的可能性，必要时可联合应用糖皮质激素治疗，同时密切观察病情变化。了解感染性疾病相关性IgG4升高的发病机制和临床特点并及时加以排除，有助于临床更加安全、精确、有效地治疗IgG4-ＲD。