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结缔组织病相关肺动脉高压在肺动脉高压的病因中位居第二，然而中国的相关研究尚处于空白，预后的危险因素有哪些？能否改善？

遗传因素在特发性肺纤维化的发生发展中发挥重要作用，或参与了IPF的发病机制和疾病进展？

小细胞肺癌发生气管和支气管内转移的情况非常罕见，但实际病例证明这种罕见的转移应该引起临床医生的高度重视。

老年哮喘的疾病负担正在逐年上升，代谢综合征和哮喘具有明显的相关性，它是如何影响哮喘的？

更多解读，尽在本期国际前沿速览。

题目：The prognosis of pulmonary arterial hypertension associated with primary Sjogren's syndrome: a cohort study

发表杂志：Lupus

推荐理由：结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）在肺动脉高压的病因中位居第二。CTD-PAH存在人群差异。欧洲、美国队列研究显示CTD-PAH最常见的疾病是系统性硬化症（SSc）和系统性红斑狼疮（SLE）；韩国和日本队列研究显示CTD-PAH最常见的疾病是SLE和原发性干燥综合征（pSS）。然而中国有关CTD—PAH的研究尚处于空白。

领域：肺动脉高压

发表时间：June 1, 2018

通讯作者：Xiaofeng Zeng；Mengtao Li （Department of Rheumatology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences）

内容：本研究观察了pSS-PAH患者的临床特征、生存率及预后影响因素。自2007年8月至2015年5月共纳入pSS-PAH患者29例，所有患者的PAH均经右心漂浮导管（RHC）检查确诊。收集患者的基线人口学资料、临床特征、实验室检查、自身抗体检测、血流动力学数据及治疗方案。所有患者每3~6个月在北京协和医院风湿免疫科进行随访。

结果：所有患者均为女性，pSS首诊的平均年龄（34.4 ±11.1）岁，基于RHC确诊PAH时的平均年龄为（40.6±9.0）岁；生存和死亡的患者在年龄、病程和血流动力学上无统计学差异；所有患者一年、三年和五年生存率分别为80.2%、74.8%和67.4%；确诊pSS和PAH的时间间隔（HR=1.102，95% CI 1.017-1.185，p=0.018）、心指数<2l/min/㎡（HR 5.497，95%CI 1.063-28.434，p=0.042）是pSS-PAH预后的危险因素；免疫抑制剂的使用（HR=0.110，95%CI 0.024-0.495，p=0.004）是pSS-PAH预后的保护性因素。

结论：pSS和PAH发生的时间间隔延长、心指数下降是pSS-PAH预后的危险因素，免疫抑制剂的使用可以改善pSS-PAH的预后。

题目：Analysis of protein-altering variants in telomerase genes and their association with MUC5B common variant status in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a candidate gene sequencing study

发表杂志：The Lancet Respiratory Medicine

推荐理由：遗传因素在特发性肺纤维化（IPF）的发生发展中发挥重要作用。已有研究表明和IPF相关的基因位点有端粒酶逆转录酶（TERT）基因，表面活性物质基因，以及位于Toll作用蛋白（TOLLIP）基因与黏蛋白MUC5B基因区域间的chr11p15（rs35705950）基因单核苷酸多态性位点。携带rs35705950风险等位基因的IPF患者较非风险等位基因纯合子患者生存时间更长，然而端粒较短的患者生存时间较短。既往研究多集中在基因变异和IPF关系，鲜有大样本研究调控端粒长度基因中稀有蛋白修饰变异体是否富含于携带rs35705950非风险等位基因纯合子的IPF患者。

领域：间质性肺疾病

发表时间：8 June, 2018

通讯作者：Dr Brian L Yaspan（ Genentech，South San Francisco，CA 94080，USA ）

内容：收集2011年11月1日至2014年11月1日参加全球多中心临床实验，包括欧洲的三项国际三期临床试验（INSPIRE，CAPACITY，ASCEND）、一项二期临床试验（RIFF）、美国范德堡临床间质肺癌疾病和旧金山加州大间质性肺病注册队列研究和美国加利福尼亚州圣地亚哥人类长寿研究中年龄≥40岁的IPF患者血液学标本，同时评估了来自几项临床试验中非IPF的血液样本。我们进行全基因组测序以评估端粒长度并鉴定稀有的蛋白质改变变体，按rs35705950基因型分层。 我们还评估了TERT外显子中罕见的功能变异，并比较了基因型的端粒长度和疾病进展。

研究共纳入1510例IPF患者和1874例非IPF对照组的血液样本进行DNA全基因组测序。发现携带rs35705950风险等位基因的1046例IPF患者的TERT基因中有30例（3%）存在稀有蛋白修饰变异体，而在464例非危险等位基因的IPF携带者中，有34例（7%）存在稀有蛋白修饰变异体（OR= 0.40，95%CI（0.24-0.66），P=0.00039）。后续的研究发现，IPF患者PARN、RTEL1、TERC基因中也富含稀有蛋白修饰变异体。本研究继续扩大样本量来提高稀有蛋白修饰变异体在上述四种基因位点中出现的频率，并且计算端粒长度。

结果：IPF患者TERT，PARN，TERC和RTEL1基因中至少有一种稀有变异体的比例高于对照组（9% [149/1739]vs2%[205/8645]，p=2.44×10^-6）。TERT、PARN、RTEL1、TERC基因中有一个稀有蛋白修饰变异体的IPF患者及发病年龄较早的IPF患者，端粒长度较非IPF对照组端粒短（65.1岁[SD=7.8]vs67.1岁[7.9]， p=0.004）。在临床试验的安慰剂组，端粒越短，疾病进展越快。无论端粒长短如何，吡非尼酮对IPF患者均有治疗作用。

结论：IPF患者的TERT、PARN、TERC和RTEL1基因中富含稀有蛋白修饰变异体。尤其对于携带rs35705950非风险等位基因的IPF患者，TERT基因中稀有蛋白修饰变异体更多。提示散发性IPF可能与多种遗传因素有关，这些遗传因素可能参与了IPF的发病机制和疾病进展。

题目：Endotracheal and Endobronchial Metastases of Small Cell Lung Cancer

发表杂志：American journal of respiratory and critical care medicine

推荐理由：小细胞肺癌（SCLC）易侵犯血管和早期转移到肺门与纵膈淋巴结，常见的肺外转移部位有肝脏、骨髓、中枢神经系统、骨和后腹膜。然而SCLC发生气管和支气管内转移（EEM）的情况非常罕见。

领域：肺癌

发表时间：Jun 15，2018

通讯作者：Ning Shen （Department of Respiratory Medicine，Peking University Third Hospital）

内容：本研究报道1例85岁老年男性患者，因「低热，咳嗽，痰中带血」两周入院。患者吸烟史50包/年，9年前曾行结肠癌根治术。胸部CT显示左肺门不规则团块影完全堵塞左肺上叶支气管，左肺上叶斑片及磨玻璃影，左肺门及纵膈淋巴结肿大。支气管镜检查示左肺上叶支气管完全被肿瘤阻塞，分别于气管左侧壁及左主支气管内侧壁可见一息肉样占位病变。再次复习患者胸部CT可见支气管壁异常增厚，左主支气管有一处小结节，最初被诊断为粘液栓。分别于左肺上叶支气管肿物及两处息肉样病变活检病理组织学检查结果一致，最终被确诊为小细胞肺癌气管支气管内转移。

结论：SCLC易发生肺门和纵膈淋巴结转移，肺外转移常见于肝脏和骨髓等，气管和支气管内的转移非常罕见。通过本研究的报道，这种罕见的转移应该引起临床医生的高度重视。

题目：NOTCH3 contributes to rhinovirus-induced goblet cell hyperplasia in COPD airway epithelial cells

发表杂志：Thorax

推荐理由：杯状细胞增生（GCH）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要特征之一，可引起气道阻塞。鼻病毒（RV）可引起慢阻肺患者急性加重，也会导致长期气道阻塞。研究显示在COPD小鼠模型中，鼻病毒能促进黏蛋白基因的表达和增加杯状细胞的数量。本研究通过体内外研究探讨了COPD模型中鼻病毒是否引起持续性杯状细胞增生及其可能的机制。

领域：慢性阻塞性肺疾病

发表时间：10 July，2018

通讯作者：Professor Umadevi Sajjan（Departments of Physiology, and Thoracic Medicine and Surgery, Center for Inflammation, Translational and Clinical Lung Research, Lewis Katz Medical School, Temple University, Philadelphia PA 19140, USA）

内容：以RV或Sham感染COPD和正常的粘膜纤毛分化型气道上皮细胞培养物，以及感染正常或COPD模型小鼠，通过免疫荧光和/或粘蛋白基因表达检测杯状细胞增生。为探讨NOTCH 1/3在RV诱导的GCH中的作用，采用NOTCH 1/3 shRNA转染COPD细胞。RV感染后的COPD而非正常气道上皮细胞培养物，表现为持续的GCH和黏蛋白基因的表达增加。只阻断NOTCH3，而不阻断NOTCH1，能减弱体外RV诱导的杯状细胞增生。基因芯片分析表明NOTCH1、NOTCH3和HEY1仅在RV感染的COPD气道上皮细胞培养物中表达增加。γ-分泌酶抑制剂而非IL-13中和抗体能抑制NOTCH信号通路，并消除RV诱导的杯状细胞增生和黏蛋白基因表达。

结论：RV通过NOCH 3诱导杯状细胞持续增生，尤其是在COPD气道上皮细胞培养物或具有COPD表型的小鼠中。这可能是RV感染引起COPD长时间气道阻塞的机制之一。

题目：The relationship between metabolic syndrome and asthma in the elderly

发表杂志：scientific reports

推荐理由：老年哮喘的疾病负担正在逐年上升，新近研究显示代谢综合征（MS）和哮喘具有明显的相关性。然而老年哮喘的病因尚不清楚，而且缺乏MS和老年哮喘之间关系的研究。本项研究旨在探讨老年哮喘和MS之间的关系以及胰岛素抵抗（IR）和系统性炎症在老年MS-哮喘中的作用。

领域：哮喘

发表时间：20 June 2018

通讯作者：Chang-Hoon Lee （Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital）

内容：分析了2007~2012年韩国国民健康和营养状况横断面调查中的4060名老年人（≥65岁）。结果显示，存在代谢综合征的老年患者哮喘的患病率明显增高（OR=1.34；95%CI=1.09-1.64）。老年哮喘患者有较大的腰围和较低水平的HDL-C。IR及系统性炎症和较高的哮喘患病率有关。患代谢综合征或存在代谢综合征相关因素的患者IR及系统性炎症的患病率更高。

结论：代谢综合征和老年哮喘之间存在明显的相关性。代谢综合征可能通过IR和系统性炎症影响哮喘。

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