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近日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，其中多种为呼吸疾病，为此《呼吸界》特约专家对此逐一进行分析解读，敬请关注。

肺淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的以双肺多发囊泡影为主要表现的疾病，其可分为散发性LAM以及家族性结节性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）-LAM。

流行病学与危险因素

散发性LAM的准确发病率目前仍不知晓，据LAM基金会估计，女性中LAM的患病率为3~5/100万 [1]。而罹患TSC的患者中LAM的患病率更高，约有30%的TSC女性会出现LAM样的肺部表现 [2]。LAM几乎只累及女性，由以育龄期女性为多见，妊娠期间、月经周期时以及应用外源性雌激素时有疾病进展加速的报道，考虑雌激素在LAM的发病中占据重要地位，而女性患者绝经后肺功能下降速度则变缓。

LAM的发病机制

LAM发病机制 [3] 的核心是非典型平滑肌样细胞（LAM细胞）在肺组织中过度增殖并出现多发囊腔结构，这种特殊的肺脏表现可能与增生的LAM细胞堵塞远端小气道及破坏肺泡结构有关。LAM细胞增殖的原因在有遗传背景和没有遗传背景的患者中并不相同，在有遗传背景的患者中，TSC基因（尤其是TSC2基因）突变导致mTOR通路激活是导致LAM细胞过度增殖的原因；而在散发性LAM患者中，雌激素的作用及其他生长因子的异常刺激可能是导致LAM细胞过度增殖的原因。同时过度增殖的LAM细胞会累及淋巴管导致淋巴管畸形，该表现与VEGF等生长因子参与疾病发生有关。

病理改变

组织学诊断是LAM诊断的金标准。与发病机制对应，LAM的两个标志性组织病理学特征是肺囊性病变和LAM细胞。大体病理标本可见双肺多发囊性病变，壁较肺气肿稍厚，质地较蜂窝柔软。镜下可见到囊性病变周围及淋巴管、静脉中形成LAM细胞结节， LAM细胞常为梭形，与平滑肌细胞相比通常具有更淡或有空泡的细胞质。含铁血黄素沉着也是常见表现。免疫组化方面，可有黑素细胞的标记（human melanoma black [HMB]-45, Melan-A, tyrosinase, microphthalmia transcription factor, NKI/C3）和/或肌细胞标记（smooth muscle actin, pan-muscle actin, muscle myosin, calponin）表达。另有许多LAM细胞表达雌激素及孕激素受体（estrogen receptor [ER], progesterone receptor [PR]），印证了性激素在LAM发病机制中的作用。

【图1】 典型肺LAM组织学表现（HE染色），于囊壁可见结节增生样LAM细胞（箭头）

临床表现

最经典的散发型LAM表现为育龄期女性出现反复自发性气胸（36%）和/或乳糜胸水（21%）、乳糜痰（7%），其他非特异的呼吸系统表现包括乏力（70%）、进行性呼吸困难（70%）、胸痛（<10~15%）、咳嗽（<10~15%）、肺动脉高压（<7%）、咯血（<5%）等 [4]。30%的散发型LAM患者可合并肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas, AML），存在AML的患者可有腹痛、腹块和血尿。

需要注意的是，临床表现提示LAM的患者，一定要系统筛查全身表现，以区别为散发型LAM还是TSC-LAM。TSC-LAM的系统表现还包括 [5]：

◆ 皮肤：色素减退斑，亦称叶状白斑（ash-leaf spot），血管纤维瘤，鲨鱼皮样斑；

◆ 中枢神经系统：癫痫、胶质神经元错构瘤（皮质结节）、室管膜下结节、室管膜下巨细胞瘤（subependymal giant cell tumor, SGCT）、白质易位；

◆ 心脏：心脏横纹肌瘤；

◆ 肺：除LAM外，还有多灶性微结节性肺细胞增生（multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH）和肺透明细胞瘤（clear cell tumor of the lung, CCTL）；

◆ 肾脏：肾囊肿，肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-LAM患者中的发病率高于散发型LAM）；

◆ 其他：口腔纤维瘤、视网膜错构瘤、恶性肿瘤等。

辅助检查

HRCT：特征性表现为双肺实质内弥漫分布的多发囊泡影，一般直径<2cm，呈圆形或类圆形，壁薄。可合并气胸或胸腔积液（乳糜胸）。

【图2】肺LAM的典型HRCT表现

肺功能：以阻塞性通气障碍及弥撒功能障碍为主要特征，通气障碍早期可表现为小气道病变或可逆的阻塞性通气障碍，进展期表现为不可逆的阻塞性通气障碍、限制性通气障碍及弥散功能减低。

血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）：VEGF-D是一种淋巴管生成相关的生长因子，近年来发现LAM患者血清VEGF-D水平异常升高，这可以解释LAM患者存在淋巴管异常。诊断界值为800而且VEGF-D水平与疾病严重程度相对应，更高水平的VEGF-D常提示更加严重的肺部囊性病变及肺功能受损 [6]。

诊断与鉴别诊断

诊断流程

[7] LAM：淋巴管平滑肌瘤病；TSC：结节性硬化；TSC-LAM：结节性硬化-淋巴管平滑肌瘤病；AML：血管平滑肌脂肪瘤；VEGF-D：血管内皮生长因子-D；VATS：电视辅助胸腔镜手术。

鉴别诊断

1、肺气肿：多有吸烟史，无吸烟史的青年起病严重肺气肿患者需警惕α-1抗胰蛋白酶缺乏。多发弥漫的肺气肿需与LAM相鉴别。典型肺气肿以上肺分布为著（α-1抗胰蛋白酶缺乏可能出现下肺分布为著），囊性病变无壁，且气肿中可见血管及结缔组织组成的「点状」或「树枝状」凸起结构。

2、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（pulmonary langerhans cell histiocytosis, pLCH）：可为吸烟相关单纯累及肺部的pLCH，亦可为系统性LCH累及肺。pLCH的囊性病变的壁较LAM的囊性病变更厚，上肺为著分布，肋膈角不受累。囊性病变早期可为小结节，后期可相互融合形成不规则囊腔。组织学可见朗格汉斯细胞（CD-1α染色阳性）。

3、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）：同样表现为双肺囊性病变，但分布不均匀，多沿支气管血管束走形，分布较LAM稀疏，大小不等且差异较明显，薄壁且伴有血管束附于一侧。与LAM类似的是，BHD患者同样可出现自发性气胸或肾脏肿瘤，但肾脏肿瘤非AML而多见肾癌。该病本质为FLCN基因突变所致。

治疗及预后

肺功能正常或轻度受损患者（FEV1≥70%预测值）：

◆ 支持治疗为主：戒烟，接种流感及肺炎疫苗，适度运动。散发型LAM患者避免外源性雌激素或妊娠。

◆ 可逆性气道阻塞患者可吸入支气管扩张剂（β2受体激动剂或抗胆碱能药可能均有用），可部分缓解症状，但不影响预后 [8]。

肺功能中重度受损患者（FEV1＜70%预测值）：

◆ mTOR抑制剂：可抑制TSC基因功能丧失或其他原因导致的mTOR复合物异常激活，从而抑制LAM细胞的异常增殖。一线治疗为西罗莫司，常以小剂量开始给药，检测血药浓度调整剂量，目标谷浓度为小于等于10ng/mL [9]。西罗莫司是一种抑制性治疗而非治愈性治疗，其可减缓LAM患者肺功能下降速度，因此如患者可耐受则应持续用药，停药后病情进展将恢复原有速度。但是，并非所有LAM患者对西罗莫司的反应均良好，研究发现VEGF-D水平较高的患者对药物反应更佳 [10]。不耐受西罗莫司副作用的患者可换用更短效的mTOR抑制剂依维莫司（二线治疗），其疗效可能与西罗莫司相似。

◆ 多西环素：可抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），后者是参与LAM发病的因子之一。有关多西环素的疗效目前均为小样本研究，一些肺功能轻度受损的患者可能从治疗中获益，但整体而言多西环素对于LAM的疗效并不满意，ATS/JRS 2016版指南不推荐使用 [11]。

难治或终末期患者：

肺移植：对于足量长程应用mTOR抑制剂仍存在肺功能进行性加重的患者，肺移植是唯一有效治疗手段。在最大型的病例系列研究中（45例双侧移植，34例单侧移植），30日死亡率为5%，1年时存活率为86%，3年时为76%，5年时为65% [12]。

LAM的自然预后

未经治疗者FEV1每年大约下降40~150mL，随着时间的延长病情进展可能加速 [13]。LAM患者的中位生存时间各大研究差异较大，西方发达国家的中位生存时间为10~20年 [14]，我国尚无大型研究给出明确预后数据。

参考文献 

[1] The LAM Foundation. https://www.thelamfoundation.org/Newly-Diagnosed/Learning-About-Lam/About-LAM.

[2] Moss J, Avila N, Barnes P, et al. Prevalence and Clinical Characteristics of, Lymphangioleiomyomatosis (LAM) in Patients with Tuberous Sclerosis Complex[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164(4):669-71.

[3] Meraj R, Wikenheiserbrokamp K A, Young L R, et al. Lymphangioleiomyomatosis: New Concepts in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment[C]// Seminars in respiratory and critical care medicine. Semin Respir Crit Care Med, 2012:486-97.

[4] Ryu JH, Moss J, Beck GJ, et al. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry: characteristics of 230 patients at enrollment[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2006, 173(1):105-11.

[5] Henske E P, Jóźwiak S, Kingswood J C, et al. Tuberous sclerosis complex[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2016, 2:16035.

[6] Glasgow C, Avila N J, Stylianou M, et al. Serum vascular endothelial growth factor-D levels in patients with lymphangioleiomyomatosis reflect lymphatic involvement[J]. Chest, 2009, 135(5):1293-300.

[7] UpToDate: Algorithm for the diagnosis of lymphangioleiomyomatosis.

[8] Angelo M. Taveiradasilva, Carolyn Hedin, Mario P. Stylianou, et al. Reversible airflow obstruction, proliferation of abnormal smooth muscle cells, and impairment of gas exchange as predictors of outcome in lymphangioleiomyomatosis.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164(6):1072-6.

[9] Karbowniczek M. Efficacy and Safety of Sirolimus in Lymphangioleiomyomatosis[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(17):1595-606.

[10] Young L, Lee H S, Inoue Y, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial[J]. Lancet Respiratory Medicine, 2013, 1(6):445-52.

[11] Mccormack F X, Gupta N, Finlay G R, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2016, 194(6):748-61.

[12] Boehler A, Speich R, Russi E W, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis[J]. N Engl J Med, 2004, 23(3):301-8.

[13] Hayashida M, Yasuo M, Hanaoka M, et al. Reductions in pulmonary function detected in patients with lymphangioleiomyomatosis: An analysis of the Japanese National Research Project on Intractable Diseases database[J]. Respir Investig, 2016, 54(3):193-200.

[14] Oprescu N, Mccormack F X, Byrnes S, et al. Clinical predictors of mortality and cause of death in lymphangioleiomyomatosis: a population-based registry[J]. Lung, 2013, 191(1):35-42.

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