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《流感下的北京中年》在刚刚过去的冬季引起了全社会对流感的关注热潮，不仅仅是百姓、患者，其实很多呼吸医生也期待对流感的「前生今世」有更系统更深入的认识。百年来的每次大流感都出现在哪？各有何特点？哪些经验及教训值得铭记、并将为我国流感的治疗和防控提供思考和借鉴？在CACP 2018大会，曹彬教授做了主题为「百年流感」的发言，站在历史的高点，回顾百年流感的历程。
流感无国界。流感病毒在自然界中多个物种中广泛流行，常常发生跨种传播感染人类，甚至引发流感大流行。流感大流行对人类社会的政治，经济和文化产生重大影响。当前人类活动领域不断扩大，国际间交流日益频繁，人和动物数目不断增加，人与动物之间接触越来越多，流感防控的艰巨性和复杂性日益增加……
流感和流感病毒
流感病毒是一种古老的疾病，最早在公元前412年，希波拉底克（Hippcrates）在其著作《Epidemics》中描述了流感暴发的情况。「流感（Influenza）」一词直到1703年由 J.Hugger 首次使用，来源于意大利语，意为「去影响（To influence）」。
流感是由流感病毒感染引起的咳嗽、流涕、喷嚏等上呼吸道症状，同时伴随发热和肌肉酸疼，严重者可发展至肺炎和多器官衰竭而死亡。流感病毒可通过呼吸道传播，在流感流行季常常造成暴发感染和大量人群感染。流行畜禽中的流感病毒也能通过跨越宿主屏障感染人类 [1, 2]，这类禽／猪流感感染患者通常情况严重，病死率较高。
流感病毒是分节段的RNA病毒，由于RNA病毒基因组合成酶RNA多聚酶保真性较差，其很容易发生序列变异。由于流感病毒的基因组是由8个分开的节段组成，根据其血凝素蛋白（Hemagglutinin，HA）神经氨酸酶（Nueraminidase，NA）不同可分为18个HA亚型和11个NA亚型 [3]。不同亚型和基因型之间的病毒很容易发生重组，更加增强了流感病毒的易变异性。因此，流行在人群中的流感病毒一直在发生着变异。当一种全新的基因型出现时，对人类易感且人类群体针对该型病毒抗体水平低下时，就有可能发生流感大流行。
流感大流行
1918「西班牙大流感」
流感大流行（Pandemic influenza）是指在人群中未曾流行的病毒在人群中出现，感染，传播，在季节性流感之外造成大量的人群感染暴发 [4]。由于人群缺乏对这类新型流感的先天免疫，疫情传播迅速，并可能造成大批患者严重症状乃至死亡。目前，人类历史上有记录的流感大流行共有4次，其中第一次为1918大流感，至今已有100年历史。
1918年大流感是人类历史上最为严重的流感大流行，被称为「最致命的瘟疫」，共造成了全球范围内2000~5000万人死亡。由于本次流感大流行期间正值第一次世界大战，各交战国担心流感疫情影响军队士气，严格控制对本次疫情的报道。而西班牙作为中立国，媒体可相对自由报道这次流感，因本次流感疫情由西班牙最先报道，而称之为「西班牙大流感」。
1918年2月初，医生迈纳（Loring Miner）在美国的哈斯克尔县遇到多个重症流感患者。这些患者病情较以前的病例严重很多，很多患者出现严重的呼吸障碍和皮肤发绀现象，缺氧而死亡。2.28~3.2四名士兵从哈斯克尔县征招到芬斯顿军营（Funston）军营，3.4日军营出现病例，三周后1100人住院。随着第一次世界大战期间军队的频繁调动，及其战略物资的全球运输，本次流感疫情迅速传至欧洲，并在5月传播至中国上海，9月传到大洋洲。到年底，已成全球传播态势，共造成了全球2000~5000万人死亡。
受限于病原检测技术，关于本次流感疫情的病原当时一直未能明确，直至1933年发现，1918年大流感患者的血清抗体可以中和猪流感病毒，推测1918年疫情的病原可能是流感病毒。1951年爱荷华大学的微生物实验室尝试从冻土中保存的1918年流感患者样本中分离流感病毒，但并未成功。直至1996年，通过测序的方法，在福尔马林中保存的1918年流感患者样本中扩增出了一条140bp的序列，从而证实1918年大流感为H1亚型流感。随后经过19年，在2005年科学家获得了1918年大流感的的全基因组编码序列 [5]，确认其为H1N1亚型流感病毒。进化分析显示1918年大流感部分片段可能来源于禽流感，由于1918年前毒株序列的缺乏，目前仍然未能明确1918年大流感病毒的来源 [6]。通过反向遗传技术，1918年大流感的毒株已经在实验室中被重新构建出来，其致病性也得到了详细阐述 [7]。1918年大流感病毒在猪和人中同时传播，分成两个支系独立进化，逐渐成为当前在猪群中流行的经典猪流感H1N1和人群中流行的季节性流感H1N1。
1957年H2N2和1968年H3N2流感
在1918年后的近40年，世界范围内未发生流感大流行。直至1957年初香港爆发了流感疫情，实验室诊断为H2N2亚型。该病毒为禽源流感病毒HA，NA和PB2片段进入当时流行的H1N1病毒中重配而成。该型病毒起源于我国，在传入香港前，已在中国贵州省份传播。该型病毒在1957年春季传播至日本，在夏季流行季保持低位，但在9月开学季造成了大量校内的暴发流行。在美国地区，病毒暴发始于路易斯安那州的8月中旬开学季，到该年10月份达到流行顶峰。细菌感染特别是耐药的金葡萄球菌感染是疾病严重程度的一个重要因素。本次流感大流行造成了美国近7万人死亡。本次大流行后，H2N2取代了人群中先前流行的H1N1成为流行株。
同样的情况出现在11年后的香港，本次暴发的病毒亚型为H3N2病毒，为禽流感HA和PB1片段进入先前流行的H2N2重配而成。在传入香港前，该型病毒已在中国流行，在1968年7月传入香港。病毒在秋后传入美国，并于冬季达到高峰。欧洲在1968~1969年期间呈中度流行并保持温和的死亡率。患者的临床症状与1957年H2N2类似，大部分患者症状温和，在美国造成了3.4万患者死亡，相当于1957年大流行死亡人数的一半左右。本次流行后，H3N2病毒取代H2N2成为人群的季节性流感型别。
1976和1977年H1N1重现事件
在1976年早期，美国的迪克斯（Fort Dix）军营发生流感疫情。自1968年后，人群中呈现H3N2和乙流共流行态势。但病原检测发现迪克斯军营的病毒不属于以上任何一种，而是一种猪源的H1N1病毒适应了人体并形成了人际传播能力。由于是一种新的病毒，该病毒一度引起全球恐慌，认为其将引发下一次流感大流行。奇怪的是该病毒在当地流行一段时间后，在1976年下半年即消失。
一年后，在1977年中期，西伯利亚地区出现了H1N1病例，也称为「俄罗斯流感」。该型病毒的与冷库中保存的1950年病毒高度类似，因此一度认为是冰箱泄漏所致。该型病毒在传入前苏联前已在中国流行了几个月，随后传播至全球其他国家。由于该型病毒与1957年前流行的H1N1病毒相似，因而25岁以上的成年人均具有抗体而很少感染，但25岁以下的年轻人感染较多，主要集中在高校中，且症状较轻。这两次流感流行一般不认为是流感大流行，但H1N1自此与H3N2共同流行，流感疫苗组分也变成含H3N2，H1N1，及B型流感的三价疫苗。
2009甲型H1N1流感大流行（pdmH1N1）
2009甲型H1N1（pdmH1N1）大流行完全出乎大家意外，因为自1977年起季节性H1N1就在人群中持续流行，人群中被认为存在针对H1N1的预存抗体，因此，没有人认为会出现相同亚型（H1N1）流感造成全球大流行。
pdmH1N1于2009年首先在墨西哥出现 [8]，在当年4月份在加州被鉴定到。该病毒是一种猪源重配病毒，由北美三源重配猪流感病毒和欧亚类禽猪流感病毒重配而成 [9]，在5周内传播至全球。流行初期在墨西哥患者住院率为6.5% [8]，在这些住院患者中，死亡率为41%，显示这次可能是一种严重的流感大流行。世界卫生组织于2009年4月25日将流感大流行级别提升至第5级，于6月11日提升至最高的第6级。随后的研究显示，2009年pdmH1N1所致的死亡人数低于季节性流感，本次流感大流行的严重程度与1968年H3N2相似。
人感染高致病性H5N1禽流感
一直以来，由于人流感和禽流感的受体的差异性，禽流感被认为无法传播到人。直至1997年，该结论被打破，该年香港18人感染了高致病性（HPAI）H5N1禽流感，导致6人死亡。该病毒被确认是通过禽传播至人所致，由此全世界认识到禽流感也是流感大流行的一个威胁 [10]，事实上，人类历史上的流感大流行病毒都有禽流感病毒片段的参入。香港最终通过全港活禽捕杀控制住了HPAI H5N1疫情。
2003年是呼吸道传染病的多事之年，春季的「非典」疫情刚消退，越南和泰国又发生HPAI H5N1感染 [11]，当地死亡率高达80%，患者的主要表现是急性呼吸窘迫（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）和强烈的细胞因子风暴 [12]。患者依然是通过与活禽接触而感染，病毒未获得持续的人传人能力，但部分人群可能具有易感遗传体质。目前，HPAI H5N1在全球呈偶发状态，截止至2018年3月，全球已有860名患者感染，死亡人数454名。
人感染H7N9禽流感
2013年，我国东南地区爆发H7N9禽流感疫情，患者病例数目持续升高，当年即造成了134人感染，其中45人死亡 [2, 13]。病毒分离和测序结果显示，该型病毒和由禽源H7N3，H7N9和H9N2病毒重配而成，对禽呈低致病性 [14, 15]。该病毒发生了多个哺乳动物适应位点的突变，具备了双受体结合特性，可同时结合人和禽的受体 [16]。病毒经过2013~2016年4个较平稳的爆发流行后，在2017年的第5波流行造成了最多的病例数 [17]，导致了对该型流感引起全球大流行的忧虑。在美国CDC的流感大流行潜力评分中，H7N9被认为是最有可能的造成流感大流行的病毒 [18]。目前，H7N9在我国已经形成了珠三角和长三角两大传播源头 [19]。H7N9病毒与H9N2之间发生着不断重配，产生了多种基因型。这些基因型不断消失和变异，推动这H7N9遗传多样性。值得注意是，2017年12月，H7N9病毒变异成高致病性H7N9病毒，并导致数人感染 [20, 21]。截止至2018年4月，H7N9禽流感共造成了1564人感染，其中614人死亡 [22]。
除了H7N9，H5N1禽流感造成较多人数感染外，H9N2，H7N2，H10N8，H5N6等禽流感也偶尔感染人类，但未见持续感染人病例的产生，患者也多是接触了致病的禽类所致。值得注意的是，我国江苏地区在2017年12月发生了一例新的H7N4感染病例，患者在发病前接触了活禽，在患者后院的家禽中也检测出了H7N4病毒，这是全球首例H7N4禽流感感染 [23]。
百年流感：对策与展望
流感病毒在自然界中广泛分布，其生态圈异常复杂，流感病毒存在于野禽／候鸟，家禽，家畜，宠物，水生动物中，由于自然疫源的存在，流感病毒不可能被消灭，流感大流行一定会在未来某个时候发生。针对流感大流行，加强全球流感监测，开发高效疫苗和广谱性疫苗，提高人群接种水平，研发新型的抗病毒药物，建立快速准确的临床病原诊断技术，是未来抵抗流感大流行的有效手段。
呼吸科医生是防治流感的第一道防线，2017年我们南方夏季和北方冬季均经历了高强度的季节性流感暴发，给临床带来巨大挑战，抵御流感，呼吸科医生任重道远。在季节性流感频发，禽流感防控不容松懈的情况下，呼吸科医生应该转变思维，流感不是小病，必须引起重视。呼吸科医生应该建立传染病意识，提高自己发现和诊疗流感的能力。呼吸医生是抵抗流感的第一道防线，是流感患者生命的最后一道防线，是战胜流感的中流砥柱，这是呼吸科医生天然的责任，也是国家和人民的期望。
参考文献
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[22] Center CNI. 2018年第3周第475期中国流感监测周报. Available at: http://www.chinaivdc.cn/cnic/zyzx/lgzb/201801/t20180127_158478.htm. Accessed June 1st.
[23] WHO. Influenza at the human-animal interface. Available at: http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/Influenza_Summary_IRA_HA_interface_02_03_2018.pdf?ua=1. Accessed June 1.
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