分享
前言
在《呼吸界》日前推出的「遏制、终止、终结肺结核」第二季系列直播中，我们邀请了王辰院士及结核病领域专家赵雁林、李燕明、沙巍、余方友、逄宇、李仁忠、初乃惠、陈效友，他们在直播间就「我国结核病综合医院诊疗能力及新形势下防治技术对策、耐药肺结核的诊疗技术与新进展、非结核分枝杆菌的临床鉴别诊断和精准治疗」等话题为大家做了精彩报告并互动，《呼吸界》编辑特此整理直播文字，经专家审阅后与大家分享。
今天我和全国各地的专家们，一起来探讨一个比较特殊也比较重要的疾病 ——非结核分枝杆菌肺病（NTM）。我从临床医生的角度对这个病的诊断和治疗进展做一个分享。
NTM病在全球的发病情况
首先我们来看非结核分枝杆菌肺病全球的发病情况。它在整个呼吸界是非常小的一个疾病，尤其在分枝杆菌这个疾病范围里，绝大部分都是结核分枝杆菌所导致的肺部感染。分枝杆菌是一个非常大的家族，有近200个菌种，其中除了结核和麻风以外，我们都叫它非结核分枝杆菌。
目前在西方国家结核病控制非常好，结核病病人非常少，所以他们大部分的分枝杆菌病是非结核分枝杆菌。我们从下面这两张图中可以看出在美国和英国非结核分枝杆菌的增长情况，每年都增长大概5%~10%，所以它在西方国家的疫情是在上升的。
对于亚洲的情况，我们以韩国为例。从下图中可以发现，从2007年到2015年的患病率是非常陡的一个曲线，在不同的人群中发病率都是逐年增高。
（Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 9029）
下图是NTM全国的流调结果。从各个地方培养的4917株分枝杆菌中有317株为NTM（分离率为6.4%），其中有287株来自于南方地区（分离率7.7%），慢生长型NTM占59.6%。左边图中蓝色的是慢生长的，红色是快生长的，越到南方快生长的比例越高。
（Infect Dis Poverty (2021) 10:59）
NTM病的诊断
NTM病的诊断基本上是根据它的临床症状和实验室检查这两部分来看。
临床表现
NTM病的临床表现有以下两方面：
1、临床症状和体征与肺结核极为相似，但相对较轻，表现为咳嗽、咳痰、低热，消瘦、咯血等。
2、多数患者发病缓慢，其中大多数患者肺部已有基础疾病，NTM病会与原来的基础肺病相重叠。常表现为慢性肺部疾病的恶化，如慢阻肺病、支气管扩张症的急性发作这样的表现。所以有这种基础病的患者要注意他肺部病灶的一些改变，如果有NTM病的病灶出现，我们建议要进行相关的检测。
影像学检查
影像学检查是NTM病非常重要的诊断依据。它常常是以慢性感染为特征，多种形态病变混杂。常常可以看到各种各样的阴影，如多发结节影、斑片及小斑片样实变影、或薄壁空洞影。「树芽征」是NTM肺病非常重要的一个特点，它表现为右肺中叶和左肺舌段小叶中央结节（树芽征）合并支气管扩张。有时还可以看到纤维条索影，也可以形成毁损肺。但病变和结核不一样，结核常常出现在上叶的尖后段和下叶背段，但是NTM可以累及两肺的下叶。有的病人会有胸腔积液，但是总体来说胸腔积液的发生是比较少的。
分型
根据它的影像学表现，我们通常把它分为两大类：纤维空洞型和结节支气管扩张型。这是两种非常重要的类型，如果有病人不能根据这两种类型分类的话，我们把它称为混合型，这三种类型是比较常见的。当然还有一些少见的类型，少见的类型包括热浴肺病、实变型、孤立结节、弥漫粟点、胸腔积液等。
纤维空洞型：
下图是一个纤维空洞型的 CT，我们可以看到它肺部的主要改变是以空洞为主，而且这个空洞与结核一样，也是好发于上叶的尖后段。它大部分是一种薄壁空洞改变，当然也有厚薄不均或毁损的空腔型改变。
纤维空洞型常常发好发于有大量吸烟史和慢阻肺的老年男性，可见不同菌种的NTM。
结节支气管扩张型：
结节支气管扩张型的影像学非常有特色，它是以右中叶和左舌段的支气管扩张为基础，在这个基础上发生肺部的一些炎性、浸润性的病变。
我们可以看到有一些小的片状或斑片状的小结节，还有点状的阴影，有时候会有一些小空洞，表现为支气管末端的支气管扩张。这一类型的 NTM病多见于无吸烟史，有支扩史的中老年女性。它的病原是以鸟胞内分枝杆菌为主。这些患者平常体质比较瘦弱，走动缓慢，又称为「温夫人综合症」。温夫人是19世纪一个戏剧里的主人公，是一个很柔弱又特别爱干净的形象。如果大家平时注意一下，NTM病会有这样的表现，特别是支气管扩张型的女性患者。我的患者中患NTM肺病的人比较多，有时候从病人走入诊室后就能够看出来，柔柔弱弱的、特别瘦的中年女性，很多都是来找我看NTM肺病的。
混合型：
混合型就是NTM肺病发展到一定程度了。我们可以看到混合型的肺里其实各种表现都会有：空洞、支气管扩张、肺毁损、大片的实变。这时候很难分清楚它到底是属于哪一种型类型，那么我们就把它叫做混合型。
热浴盆肺：
热浴盆肺是两肺一种弥漫、磨玻璃样的改变，像马赛克一样。它是渗出性的，以过敏性的肺泡炎为表现的疾病。主要患病原因是患者可能在短时间内吸入了大量的鸟胞内分枝杆菌后造成的超敏反应，以致肺里出现大量的磨玻璃状的阴影。这种情况吃激素就可以解决，不一定需要进行抗NTM治疗。这种类型的 NTM肺病在国外报道的比较多。在国内出现这样的情况往往就用激素了，因为病人一般会有发热、喘息和两肺的哮鸣音，有时候会当做过敏性肺泡炎来治疗，用上激素后很少会有人再去找他的病原，所以现在国内很少有相关的报道。
实变型：
实变型看上去像社区获得性肺炎，如大叶性肺炎或支气管肺炎。有支气管充气征，可能会有比较明显的临床的症状，如发烧、咳嗽、咳痰等。一般的抗生素治疗效果不太好，体温可能降不下来。有时候会找到抗酸杆菌，培养后发现是NTM。这种病人不是很多，有部分病人合并基础的肺病。
单发结节型：
现在随着体检的普及，很多患者做完CT后发现肺里有一个单发结节。大家听到结节都很紧张，有一部分人会去手术治疗。手术治疗后病理显示是肉芽肿性炎。肉芽肿性炎有时候就会当做结核去治疗，但是我们还是要看结节发生的部位。它要是以右中叶为主，这时候我们要是作一个 PCR的话，会发现它不是结核，而是NTM。它的病灶比较局限，病原学是很难检测到。现在因这种情况来就诊的人也越来越多。
弥漫粟点型：
弥漫粟点型的影像学改变特别像亚急性或慢性的血播，这种病人经常合并有免疫系统缺陷，所以也要靠病原学的检测来进行确诊。
实验室诊断
实验室检测非常重要的就是对于细菌病原学的检测。首先我们要去获得一个非常好的呼吸道样本，然后对样本进行处理和培养，再做菌种鉴定和药敏试验（DST），这是比较完整的一个实验室的检测流程。
呼吸道样本非常重要。首先我们要知道必须是多次的送检，因为它的阳性率不是很高。而且要长间隔的送检，最好是隔一天送一次。这样的话能够获得阳性标本的可能性就大一些。而且根据我们的诊断标准，需要有两次痰标本送检，培养阳性才能确诊。如果有空洞，不一定要做气管镜。如果没有空洞，我们可以做支气管镜，然后做BSLF的培养。
在采样和送检的过程中，非常重要的一点就是要避免污染。因为NTM在环境中长期存在，如果在送检过程中不注意使标本被污染，就会造成假阳性。所以让病人送检标本的时候，一定要嘱咐病人要把呼吸道特别是口腔、口咽部做一些清洁工作，要用从深部咳出来的痰送检。
确诊的诊断标准
我们临床上最注重的还是诊断标准。确诊的诊断标准有几个前提，第一是要有呼吸道症状和（或）全身症状。第二是胸部影像学有NTM的表现，也就是我们刚刚所说的最常见的空洞型和支气管扩张型。第三是需要排除其他的疾病，因为有些其他的慢性感染，尤其是真菌感染，有时候也会出现这样的影像学改变。第四是要确保标本没有被污染，符合以上所有条件，且有以下条件之一的，可以诊断NTM：
①痰 NTM 培养 2次均为同一致病菌；
②支气管镜BALF 中 NTM 培养阳性 1 次，
③经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且 NTM 培养阳性；
④肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性），并且痰标本和（或）BALF 中 NTM 培养阳性≥1 次。
传统分枝杆菌病诊断面临挑战
诊断标准为什么要定得这么严格？就是为了尽可能的防止在标本送检过程中有一些不确定因素，所以目前这样一个传统的分枝杆菌培养方式还是存在一定的缺陷。
首先涂片镜检的阳性率很低，如果镜检是阳性，也不能分辨是结核还是非结核分枝杆菌。第二是培养时间比较长，有些NTM需要特殊的培养条件，有些需要温度比较高，有些需要温度比较低。有些病人高度怀疑是NTM，但为什么就是培养不出来？就是培养条件不符合。在我们医院就有不同温度的培养箱，可以同时进行培养。最后PNB的鉴别培养基也有假阴性和假阳性存在的情况。所以传统的分枝杆菌培养方法虽然是金标准，但还是有局限性。
常用的NTM分子生物学检测方法
现在有各种各样的分子生物学的方法可以帮助我们检测到菌种。
今天就重点讲一下熔解曲线，我们知道熔解曲线法中，在⼀定环境下，DNA双链在其长度和序列⼀定时，Tm值也⼀定。当发⽣错配时，Tm值下降，下降的幅度与发⽣错配的碱基数目、类型和位置有关。所以通过检验温度，就可以把不同的细菌或突变鉴别出来，这就是熔解曲线的原理。
检测试剂盒与检测平台
现在有一个成熟的试剂盒，采用熔解曲线的检测方式来同时进行分枝杆菌的鉴定。如果是脓肿分枝杆菌，还可以鉴定到它的亚种。也可以检测非结核分枝杆菌是否有耐药性。这个检测平台的优势在于所需时间短，大约只需要2个小时的时间，可以检测出临床常见的19种致病性的NTM，同时它可以区分龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、苏尔加和玛尔摩分枝杆菌等等。它检测的灵敏度非常高，也有非常好的特异性。而且是全程闭管检测，可以防止污染。这就是我们所使用的熔解曲线的方法来进行快速分子学菌种鉴定的检测方法。
2021年有研究对HIV患者的浅表淋巴结感染进行了组织样本熔解曲线的分枝杆菌鉴定。最后结果发现熔解曲线的方法和有荧光定量 PCR的方法，对于鉴别结核和非结核分枝杆菌是比较准确和有效的方法。
对HIV患者的淋巴结感染还可以做分子病理的检测。北京胸科、广州胸科医院、福州肺科院一共对800多例的临床NTM的 MDR分离株和NTM分离株用熔解曲线的方法进行临床的鉴定，其中发现有22例患者会有一个混合感染的情况，由此可见对于可能混合NTM感染的MDR结核患者，用这种方法就可以检测出来。在临床上我们发现有越来越多的病人可能感染不只一种NTM，有可能是几种混合的。如果发现混合感染，就要进行相应的处理。这时候如果用培养的方法，有时候很难去把不同的NTM鉴定出来。
菌种鉴定的重要性和必要性
我们临床上为什么要进行菌种鉴定？首先，我们知道用传统培养和鉴定的方法需要很长的时间，有时候需要3-4个月。对于一个病人，如果做分子学鉴定，可以知道他感染的是结核还是非结核分枝杆菌，甚至是哪一种非结核分枝杆菌，这对于我们临床医生就是一个很重要的提示。另外就是用分子检测方法可以对早期的病原进行鉴定。我们知道在200 多个NTM中并不是每一种都是致病菌，有的测出来其实是环境中的一种分枝杆菌，是没有致病性的。如果检测出的就是非致病菌，我们就可以不做处理。这在临床上还是比较常见的，经常有病人送完灌洗液后拿到的结果显示是戈登分枝杆菌，而且序列数并不多。我们知道戈登分枝杆菌基本上可以认为是非致病型的分枝杆菌，尤其是对于免疫正常的人群来说。所以对于病原的一个分析鉴定非常重要。
其次，菌种鉴定对治疗方案也是最重要的，因为不同的菌种它所使用的治疗方案是不一样的。
最后，菌种鉴定对于预后也非常重要。尤其是像脓肿分枝杆菌，它存在的亚种中如马赛亚肿和脓肿亚种，它们的预后完全是不一样的。所以对于菌种鉴定，在我们整个 NTM的诊治过程中是非常重要的步骤。分子生物学检测方法在 NTM的诊断和一个鉴定中起到了非常重要的作用。
诊断的注意事项
下面我们来看NTM的诊断。首先病灶要符合NTM的特征性表现，如果肺部不像NTM所导致的疾病，这个病人很可能是其他原因引起的肺部病变。第二就是痰里面一定是要多次培养到相同的NTM，而且必须要排除病人上呼吸道的污染。第三是尽可能进行BALF的培养，痰单纯培养一次是不能确诊NTM的。第四就是分子生物学的检测可以用于疑似病例的筛选，但是目前还不能做最后的定诊。最后，分子技术鉴定菌种是制定有效治疗方案的前提。
治疗前的评定
病人确诊NTM后，在治疗前要进行相关的一些评定。并不是说病人诊断明确之后就要马上治疗。要对病人病情的严重程度进行评估，有没有发烧？有没有反复发作的咯血？宿主本身是不是有免疫缺陷？病人的呼吸功能有没有受影响？病灶的范围广不广？病灶是不是有空洞等等。如果症状比较轻，可以先观察一段时间。对于治疗，一定是要权衡收益和病人所面临的风险。
如果病灶逐渐进展，我们要进行干预。但首先要明确治疗的目的是什么，到底是为了治愈还是为了改善病人的症状，或者是减缓肺部结构性破坏的程度。不能盲目的一直给病人进行治疗，也要在治疗之前判断一下这个病人的疗效会怎么样，病人的耐受性会不会很好。所以治疗前要进行相关的评定。
美国最新指南意见
美国在2020年初最新版「指南」中有一个建议，就是对于符合NTM肺病诊断标准的患者，建议立即开始治疗，而不 是等待，尤其是在抗酸杆菌痰涂片阳性和/或空洞性肺病的情况下。但是他们也强调，没有随机对照试验来检验治疗对生存率或生活质量的影响。有限的回顾性观察数据未能证明NTM肺病的治疗比观察等待更能延长生存期。也就是一般轻症NTM的病人，到底治疗好还是观察好，其实没有非常好的一个定论。
治疗策略和思路
对于一部分年龄较高、肺部病变较轻、临床症状较轻和高度耐药的病人，我们还是建议先观察一段时间。
最受关注的抗结核药物
氯法齐明：
目前NTM主要的一些治疗策略和新的进展，包括新药的使用、新化合物的治疗、局部治疗以及辅助治疗，都是目前正在研究的新的方向。
抗结核药物中具有抗NTM效果的药物主要有氯法齐明、贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼，这是目前比较受关注的几种药。氯法齐明对于慢生长和快生长的分枝杆菌都有一定的效果。不管是鸟胞内还是脓肿，都有一部分菌的MIC值是非常小的，所以提示这个药是有效的。通过一个回顾性的研究发现，对于氯法齐明，MIC值为 0.25 mg/L的患者转阴的可能性远高于MIC值为> 0.5 mg/L的患者。也就是说MIC值如果在0.5mg/L以上，就不要选氯法齐明作为治疗的药物了。
贝达喹啉：
目前有很多的结核病患者特别是耐药结核病患者使用贝达喹啉来治疗，它的疗效也不错。但对于NTM患者，它效果到底怎么样，目前研究的文章不是很多。下图是2015年发表在 《Chest》上的一篇文章，其中对10个病情较重的患者做了研究。这些病人都是治疗失败的，在接受了含有贝达喹啉的治疗方案后，10名患者中有9名(90%)在治个月后症状改善，包括咳嗽和痰量减少、营养指标改善和/ 或体重稳定或增加 ， 40%在6个月的治疗后，放射学有了改善，20%病灶稳定，40%病灶恶化 ， 60%在6个月时半定量痰培养评分有改善，50%有一个或多个阴性培养。但是我们从最后6个月的痰培养结果来看，其实转阴的病人很少，只有两个病人是阴转的，其他的病人虽然菌量是有明显的下降，但痰培养还是保持阳性的。从这样一个结果来看，贝达喹啉对NTM可能有一定疗效，但是我认为它主要的作用还是作为一个挽救性的治疗方案。因为光靠这个药，对于难治性的、高度耐药的NTM还是不够的。
（CHEST 2015; 148(2):499-506 ）
吸入脂质体Am：
最后关注的新药就是吸入脂质体阿米卡星，它已经完成三期的临床试验，在前面的临床试验当中看到治疗失败的患者使用了吸入性的阿米卡星后，痰菌阴转比率比安慰剂组要高得多。我们知道大部分的 NTM对于阿米卡星都是敏感的，为了使用方便并且能最大限度的在肺部达到效果，局部用药还是非常重要的。我们也希望这个药物能早日引入，这样就可以为我们国家很多的NTM病人提供一个新的治疗方案。现在很多NTM病人肌注或静脉输入阿米卡星，时间比较长，给病人带来一定的痛苦和不便。
α-干扰素辅助治疗：
先天性免疫缺陷的病人在使用α-干扰素后，不管是肺里还是皮肤的病变都有改变。
噬菌体治疗播散性脓肿分枝杆菌感染：
目前噬菌体也引起了大家的一些关注，下图是一个个案的报道，对一个囊性纤维化的患者进行了噬菌体的治疗，治疗之后我们可以看到不管是肺部、皮肤还是肝脏、腹腔，病变都有了明显好转。然后这个病人就进行了双肺移植，因为囊性纤维化发生在肺里。肺移植以后这个病人就痊愈了。目前上海也有团队在临床开展一些噬菌体的前期研究，我们也非常希望这些研究能够取得很好的效果。
（Nat Med. 2019 May ; 25(5): 730–733.）
多学科联合进行综合治疗：
NTM从来都不是一个单纯的疾病，现在很多学科的专家们也在进行研究，包括感染科、外科的、呼吸科，还有营养师或是一些康复科的医生。他们都在对NTM进行多学科联合的综合治疗，尽量延长这些患者的寿命，改善他们的生活质量。
总结
最后做个小结，NTM肺病的发病率逐年在提高，但是目前为止治疗的结局还没有明显的改善，和MDR-TB还是相差较远的。它需要新的治疗方案以及新药的研发和临床研究。目前我们还是要注重综合性治疗的效果，提高病人的治愈率和生活质量。
本期直播嘉宾
沙巍
医学博士，主任医师，同济大学教授，博士生导师，上海市医学领军人才。同济大学附属上海市肺科医院结核科主任，结核病临床研究中心主任。社会兼职：中华医学会结核分会常务委员，上海市医学会结核病专科分会主任委员，中国防痨协会常务理事，中华医学会结核病分会非结核分枝杆菌病专委会主委，中国防痨协会非结核分枝杆菌专业分会主任委员，中国防痨协会临床委员会常务委员，上海市防痨协会副理事长，中国医疗促进国际保健学会结核病学分会常务委员，《中国防痨杂志》副主编，《中华结核和呼吸杂志》《Frontier in public health》等杂志编委，国家卫健委疾病预防控制专家咨询委员会委员，国家结核病综合质控专家委员会委员。
本文由《呼吸界》编辑 孙煜然 整理，感谢沙巍教授的审阅修改！
* 感谢厦门致善生物科技股份有限公司的大力支持