推荐语

特发性肺纤维化往往具有特征性影像学、组织学表现，但经常在种种情况下被误诊及不适当地使用免疫抑制疗法，需要及早识别、干预支持治疗、药物治疗以预防其进展。

近期是否有相关研究结果出现？制定个体化肺康复治疗方案能否延缓病情进展？肺康复的短期和长期疗效分别如何？重组人穿透素2（PTX2）有可能提高IPF患者的肺功能和6分钟步行距离吗？动态的多学科讨论在如何提高诊疗效率？

这些以「间质性肺病」为主要方向的文献将全面解答以上疑问，且看本期国际前沿速览。

题目：Idiopathic Pulmonary Fibrosis

发表杂志：The New England Journal of Medicine

推荐理由：特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化原因不明的间质性肺病，往往具有特征性影像学表现、组织学表现，主要发生在老年人中，IPF具有特别的临床意义，因为它经常被误诊及不适当地使用免疫抑制疗法，它与高死亡率有关……IPF发生在世界各地，虽然这种疾病的流行似乎在增加，目前尚不清楚这是否反映了IPF真正的发病率。

领域：间质性肺病

发表时间：May 10，2018

通讯作者：David J. Lederer, M.D.（From the Departments of Medicine andEpidemiology，Columbia University Irving Medical Center，New York，USA） , Fernando J. Martinez，M.D.（from the Department of Medicine，Weill Cornell Medical Center，New York，USA）

内容：本文以综述的形式总结了IPF的研究结果，从流行病学、临床表现、影像学特征、病理生理学特征和风险因素、诊断、治疗（包括药物管理和非药物管理）、并发症和死亡率以及未来研究方向进一步全面阐述IPF的疾病特征。

流行病学：IPF发生在世界各地，在北美IPF的发病率似乎高于欧洲（每10万人年3~9例）相比南美洲和东欧、亚洲（每10万人年少于4例）。在美国，IPF 2011年患病率为 10 年记录患病率的两倍，住院率和死亡率的增加表明IPF疾病的负担日益增加。

临床表现：成人呈现不明原因的劳力性呼吸困难（最初接受诊断为心力衰竭或慢性阻塞性肺病），慢性干咳或检查时出现像撕开魔术贴般的噼啪声 ，结合肺功能检查和胸部X光片（主要为下肺区双侧网状结构），临床医师应在鉴别诊断中考虑间质性肺病。

病理生理学特征和风险因素：一种有利于发病机制的概念IPF模型假定复发的亚临床上皮细胞损伤叠加在加速上皮老化上导致受伤肺泡的异常修复和由于肌成纤维细胞沉积而间质纤维化。TERT中的基因突变，rs35705950次要等位基因导致在小气道上皮细胞中过度表达粘蛋白5B增加IPF患者的发病风险。OLLIP是抑制微生物反应的toll样受体途径一种编码蛋白质的基因，表明了微生物组多样性，宿主防御途径和IPF疾病风险进展一种复杂的关系。吸烟被认为是IPF危险因素，使用计算机断层扫描（CT）帮助确定可定位的风险因素，从而进行预防性干预。

诊断：通过历史和体检、高分辨率CT、症状、相应抗体检测、活检、FVC或DLco，经支气管肺Cryobiopsy、多学科的讨论、分子诊断标记进行IPF诊断。治疗包括非药物管理和药物管理，非药物管理如戒烟、疫苗、补充氧气、肺康复和肺移植（缺乏可靠的社会支持体系）；药物管理如尼达尼布和吡非尼酮（已被证明在IPF的治疗中是安全和有效的）IPF治疗指南建议包括不要使用泼尼松联合硫唑嘌呤和口服N-乙酰半胱氨酸。

并发症和死亡率：IPF预后不良，在成年65岁以上的人中生存了3.8年（中位数），实际上，接受诊断后少有病人生活5年或更长时间。许多患者死于进行性慢性低氧血症呼吸衰竭。IPF患者的静脉风险增加血栓栓塞、肺癌和肺动脉高压。

结论与展望：鉴于IPF日益升高的死亡率和发病率，更早应多学科团队介入以帮助诊断和治疗管理。新的预防性干预措施、不断发展的筛查生物标志物的使用以及针对新发现的IPF风险因素控制可能导致发病率下降。在治疗中，包括个性化方法和干预 停止胶原蛋白沉积，可能有一天会不需要肺移植，并将IPF变成终身慢性疾病。

（N Engl J Med 2018; 378:1811-1823 DOI: 10.1056/NEJMra1705751）

题目：Pulmonary Rehabilitation in Patients With Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis Referred for Lung Transplantation

发表杂志：Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention

推荐理由：目前，指南对特发性肺纤维化（IPF）的肺康复治疗推荐级别为弱推荐，肺康复一般被推荐用于轻中度IPF患者。因此，研究观察肺康复治疗在等待肺移植的晚期IPF患者中的治疗完成情况。

领域：特发性肺纤维化、肺康复

发表时间：Mar 1，2018

通讯作者：Paulo José Zimermann Teixeira（Pavilhão Pereira Filho-Santa Casa de Porto Alegre，Brazil）

内容：本文是一项评价肺康复治疗在等待肺移植的晚期IPF患者中治疗完成情况的单中心前瞻性研究。

目的：调查晚期IPF患者肺康复治疗的完成情况。分析IPF的严重程度是否影响肺康复治疗的疗效，以及能否完成肺康复治疗的患者之间是否存在差异。

研究方法：48例等待肺移植的晚期IPF患者被纳入门诊肺康复训练计划，包括每周三次、为期12周的有监督的运动训练。肺康复治疗前后分别评估生活质量评价量表SF-36（HRQL）以及6分钟步行试验。

结果：64.5%（31/48）的患者最终完成了肺康复训练计划，基线用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）分别为预计值的49% ± 13% 和46% ± 17%，是否完成肺康复训练计划的患者之间没有明显差异，完成肺康复训练计划组6分钟步行试验距离（58 ± 63m）和生活质量评价量表SF-36中部分项目评分显著增加。疾病严重程度指标（FVC、DLCO和呼吸困难）与临床预后改善之间没有明显关联。

结论：2/3等待肺移植的晚期IPF患者完成了肺康复训练计划，其运动能力和生活质量评价量表SF-36（HRQL）评分显著提高，肺康复治疗对临床预后的改善与疾病的严重程度指标之间没有明显关联。能否完成肺康复治疗的二组患者，其临床特征基线没有显著差异。

（Pulmonary Rehabilitation in Patients With Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis Referred for Lung Transplantation，Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation and Prevention）

题目：Short- and long-term effects of pulmonary rehabilitation for idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis

发表杂志：Clinical Rehabilitation

推荐理由：特发性肺纤维化患者预后通常较差，预估中位生存期为2~5年，病程晚期阶段管理困难。2017年NICE指南推荐为特发性肺纤维化患者制定个体化肺康复治疗方案，目前已有数项相关RCT研究。

领域：特发性肺纤维化

发表时间：May 1，2018               

通讯作者：Gongwei Jia，Wei Jiang（Department of Rehabilitation，Chongqing，China）

内容：本文是一项评价肺康复治疗对特发性肺纤维化（IPF）患者的短期和长期疗效的系统评价和荟萃分析研究。纳入标准：（1）随机对照研究；（2）实验组为肺康复治疗组，对照组为无肺康复治疗组；（3）对特发性肺纤维化（IPF）患者的治疗。肺康复治疗包括门诊运动训练，家庭锻炼，氧疗，教育和医疗护理，持续时间为9至12周。终点事件：运动能力和健康相关的生活质量。  

数据来源：通过计算机检索Medline，Embase和Cochrane协作网数据库以及追溯相关文献，末次检索时间为2018年3月15日。

研究方法：本研究依据系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南优先报告的条目进行。我们检索了有关对IPF患者进行肺康复治疗的RCT研究的相关文献。终点事件为运动能力和健康相关的生活质量。由两位研究者独立进行数据提取、文献纳入评定及偏倚风险评估。应用RevMan 和STATA软件进行荟萃分析。

目的：评价肺康复治疗对特发性肺纤维化（IPF）患者的短期和长期疗效。

结果：最终纳入4篇RCT研究（142例患者），在短期随访中，与对照组相比，肺康复治疗组6分钟步行距离显着增加38.38m，（95％CI：4.64~72.12），SGRQ/SGRQ-I总分显著减少8.40分（95％CI：-11.44~ -5.36）。在长期随访中，肺康复不能增加6分钟步行距离或降低SGRQ / SGRQ-I总分 。

结论：肺康复治疗对提高特发性肺纤维化（IPF）患者运动能力和健康相关生活质量具有短期疗效，但长期疗效不明显。

（Short- and long-term effects of pulmonary rehabilitation for idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil.）

题目：Effect of Recombinant Human Pentraxin 2 vs Placebo on Change in Forced Vital Capacity in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis:A Randomized Clinical Trial

发表杂志：The Journal of the American Medical Association

推荐理由：特发性肺纤维化（IPF）进行性发展、预后不良，现有的治疗方法并不能阻止疾病的进展。1期临床研究已证实重组人穿透素2（PTX2）可提高IPF患者的肺功能和6分钟步行距离。2期临床—安慰剂对照研究结果现已发表。

领域：特发性肺纤维化

发表时间：May 20，2018

通讯作者：Ganesh Raghu（Center for Interstitial Lung Diseases，Seattle，USA）

内容：

重要性：特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、预后不良的肺部纤维化疾病，现有的治疗方法并不能阻止疾病的进展。

目的：对IPF患者进行PTX2与安慰剂对比治疗28周，测定肺功能FVC%pred的变化。

研究方法：第二阶段 在7个国家的18家研究中心进行随机、双盲、安慰剂对照研究，最终纳入IPF患者117例，纳入标准：年龄为40~80岁，50%≤FVC%pred≤90%，FEV1/FVC>70%，25%≤DLCO%pred≤90%，6分钟步行距离≥150米。研究时间为2015年8月至2017年5月。

干预：患者随机接受PTX2（治疗量：10mg/kg，ivg，4周一次）或安慰剂治疗24周，实验组样本量为77例，对照组样本量为39例，并且根据IPF患者现有治疗方案进行随机分层。

主要终点测量指标为FVC%pred从基线到第28周的最小均方变化值（最小临床重要差异：下降2%~6%）。次要终点包括高分辨率计算机断层扫描（HRCT）计算的肺容量的平均变化值（总正常，肺间质异常）和6分钟步行距离（最小临床重要差异，24~45米）。

结果：在117例纳入研究的IPF患者中，116例患者（平均年龄68.6岁，男性占81.0％，平均IPF诊断时间为3.8年）接受至少1剂研究药物治疗，111例（95.7％）患者完成了实验。接受PTX2治疗的实验组FVC%pred从基线到第28周的最小均方变化值显著低于接受安慰剂对照组（-2.5 vs -4.8）（差异为+2.3，90％CI：1.1至3.5，P =0 .001）。两组肺总容量（差异为93.5mL ，90％CI：-27.7~214.7）、HRCT定量测量实质特征（正常肺容积差异为-1.2％，90％CI：-4.4~1.9）、肺间质异常差异（1.1％，90％CI：-2.2~4.3）或DLCO测量值（差异为-0.4，90％CI：-2.6~1.7）没有显著差异。接受PTX2治疗的实验组6分钟步行距离下降值显著低于安慰剂对照组（-0.5m vs -31.8m）（差异为+ 31.3m，90％CI：17.4~45.1， P <0.001）。实验组与对照组相比，最常见的不良事件分别为咳嗽（18％ vs 5％）、疲劳（17％ vs 10％）和鼻咽炎（16％ vs 23％）。

结论和相关性：初步研究表明，与使用安慰剂相比，使用PTX2治疗特发性肺纤维化超过28周可减缓肺功能的下降，进一步的研究应更全面地评估其疗效和安全性。

（Effect of Recombinant Human Pentraxin 2 vs Placebo on Change in Forced Vital Capacity in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis:A Randomized Clinical Trial. JAMA）

题目：Diagnostic Ability of a Dynamic Multidisciplinary Discussion in Interstitial Lung Diseases：a retrospective observational study of 938 cases.

发表杂志：CHEST

推荐理由：由于广泛的差异诊断，有限的ILD（间质性肺病）患者的分类和诊断通常很困难，这是由于广泛的差异诊断缺乏对某些ILDs的强有力的诊断标准。比如有限的临床数据，由观察者间高度反映放射学或单独组织病理学来区分特定的ILD实体的差异。准确的诊断是至关重要的，影响着预后和治疗。因此，国际准则强调了一个动态多学科诊断（MDD）过程的重要性，其中专家 ILD临床医生、放射科医师和病理学家整合所有可用的临床数据、实验室结果、高分辨率计算机断层扫描（HRCT）结果和肺活检（执行时）。一项有活力的多学科讨论（MDD）的建议在间质性肺病（ILD）的诊断中被认为具有重要作用……

领域：间质性肺疾病

发表时间：1 March 2018

通讯作者：Prof Dr Wim A Wuyts, MD, PhD Department of Pneumology , Herestraat 49 3000 Leuven，Belgium

内容：该研究通过回顾性队列研究，选取2005年1月至2015年12月期间鲁汶大学医院938例preMDD和MDD诊断的患者进行MDD讨论验证。

本文研究有三个主要目标：

1）确定后期治疗后获得最终诊断的病例数和MDD专家讨论病例数（诊断能力）

2）经过临床和正式的讨论后病例发生改变来评估preMDD诊断病例的比例（与preMDD诊断的比较）

3）通过确定IPF与其他诊断之间的生存分离来验证MDD诊断preMDD和MDD（按结果进行验证）。

在MDD讨论的938例连续患者中，755例（80.5％）接受了特异性诊断。从183例不可分类的ILD患者中，150例（16.0％）获得了有关的建议进一步调查以确定明确诊断。在191名患者中（41.9％的患者有apreMDD诊断），MDD改变了诊断。在384例（79.5％的患者没有preDDD诊断），MDD提供了转诊医师没有的诊断。MDD诊断与preMDD诊断相比，相对IPT，IPF和其他ILD之间的预后差异更大（Harrell的c指数为0.666比0.631，p值为0.08），这主要体现在MDD和preMDD诊断不一致的患者（HR 2.68 vs 0.84，p值0.012 vs 0.768）。

结论：MDD在80.5％的病例中提供了明确的诊断，进一步提供了其他几乎所有的检查。由于缺乏preMDD诊断的患者比例很高，preMDD诊断的变化率（41.9％有preMDD诊断的患者）可能被低估。MDD对ILD更好的预后判断，这一点提示了MDD对ILD中的确诊价值。

备注：MDD=动态的多学科讨论；ILD=间质性肺病；preMDD=预备在正式治疗和MDD之前进行诊断；HRCT=高分辨率计算机断层扫描；CTD-ILD=结缔组织病相关的间质性肺病；BAL=支气管肺泡灌洗；IPF=特发性肺部疾病纤维化；NSIP=非特异性间质性肺炎；HP=过敏性肺炎；COP=隐源性组织性肺炎；RB-ILD=呼吸性细支气管炎间质性肺病；DIP=脱屑性间质性肺炎；IIP=特发性间质性肺炎；HR=风险比。

（Chest ( IF 6.044 ) Pub Date : 2018-03-30 , DOI: 10.1016/j.chest.2018.03.026）

作者介绍