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近日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，共收录121种疾病，其中多种为呼吸疾病，为此《呼吸界》特约专家对此逐一进行分析解读，敬请关注。

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种罕见的肺部疾病，其特征是肺泡和终末支气管内大量过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的磷脂蛋白样表面活性物质沉积 [1]。

流行病学与危险因素

目前尚无PAP确切流行病学资料。早期研究报道每百万人口约有PAP患者0.36~3.7人。PAP好发于青-中年人群（诊断中位年龄为39岁），男性略多于女性（2~3:1）。50%以上PAP患者有吸烟史。

PAP分类及发病机制

PAP的发生主要由于肺泡表面活性物质清除障碍，根据其原因与机制，PAP分为3类：第一类为先天性PAP，幼年发病，属于常染色体隐性遗传病，由表面活性物质B、C，或GM-CSF受体的β-C链的基因突变所致；第二类为继发性PAP，多由于血液系统恶性肿瘤、粉尘暴露或药物等因素抑制肺泡巨噬细胞（AM）的功能引起；第三类曾称为特发性，现在认识到其病因与机体产生抗GM-CSF抗体，导致AM功能下降，从而引起肺泡表面活性物质清除障碍有关，现称为自身免疫性PAP（aPAP）， 自身免疫性PAP占所有PAP的90%以上。

病理改变

PAP大体肺组织肉眼可见灰黄色结节性实变，切面显示为坚硬的脂肪组织。光镜下显示肺泡结构完好，肺泡腔内充满颗粒和嗜酸性非细胞性凝固样物质，HE染色呈粉红色无形物质，PAS染色阳性。常有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙；有时可以出现轻度的纤维化。

临床表现

PAP常起病隐匿，临床症状变异大，非特异性，明确诊断多在发病1年以上，少数（约8%）患者有自愈倾向。轻症患者（约20%）可无明显临床表现，无需治疗。病情较重的患者可表现为渐进性劳力性呼吸困难（80%）和咳嗽（60%），部分患者（20%）可伴随全身症状，如发热、消瘦、乏力、胸痛、咯血等。体格检查可以无阳性体征，也可有发绀（约20%）、杵状指（29~40%）等表现，半数患者可闻及吸气相爆裂音。患者相对轻微的症状与严重的影像学表现或肺功能障碍往往不相符合，这种影像和与症状不匹配的特征现象也是本病重要的特点之一。

辅助检查

胸部影像学

胸部X线【图1】可表现为弥漫分布的磨玻璃样阴影或实变影，常融合成片状，可呈中心性分布，类似肺水肿，也可集中于胸膜下。胸部HRCT【图2】表现为弥漫的磨玻璃影及小叶间隔增厚，病变与正常肺组织分界清楚，被称为「铺路石征」和「地图征」，病变分布并无明确的叶段优势。

图1

图2

肺功能

主要表现为限制性通气功能障碍、弥散功能减低伴低氧血症或I型呼吸衰竭。弥散功能障碍常常先于限制性通气功能障碍出现。

 肺泡灌洗液（BALF）

肺泡灌洗外观呈乳状浑浊液体，静置后沉淀分层【图3】，BALF姬姆萨染色背景「很脏乱」，大量细胞碎屑，非细胞性圆形小体，可行沉渣包埋进行免疫组织化学染色，镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质，PAS和D-PAS染色均阳性。

图3

血液化验

部分PAP患者可出现血清乳酸脱氢酶（LDH）、黏蛋白KL-6水平增高，多项肿瘤标记物，如癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19增高，但缺乏特异性诊断价值，aPAP患者血清或肺泡灌洗液中GM-CSF自身抗体升高。

诊断与鉴别诊断

PAP诊断标准

目前国际上并无PAP统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断 [2]：

①临床症状：主要表现为程度不一的呼吸困难。少数患者可无明显症状。

②体格检查：可出现发绀、肺部啰音和杵状指；或无阳性体征。

③影像学检查： HRCT显示磨玻璃影呈斑片状或地图样分布，呈现「铺路石征」和「地图征」，偶尔可伴有局灶实变。

④肺泡灌洗液分析：肺泡灌洗外观呈乳状浑浊液体，静置后沉淀分层，BALF姬姆萨染色背景「很脏乱」，PAS染色阳性。

⑤肺病理学：组织病理学显示肺泡结构完好，肺泡内填充着细小的颗粒状、嗜酸性（蛋白性）物质，PAS染色阳性，常有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙；有时可以见出现轻度的间质纤维化。

确诊需满足以上诊断标准①+②+③+（④和/或⑤），诊断aPAP需除外其他继发因素。

鉴别诊断

PAP主要与影像表现为「铺路石征」的感染及非感染性疾病疾病相鉴别。感染性疾病中病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎，非感染性疾病中肺水肿、急性间质性肺炎（AIP）、弥漫性肺泡出血、肺粘液腺癌、嗜酸粒细胞性肺炎等均可有类似影像表现。免疫抑制状态、感染中毒症状、痰/肺泡灌洗液病原学证据可协助鉴别感染性疾病。基础疾病、进展速度、临床症状、肺泡灌洗液细胞学分析及组织病理表现可协助鉴别非感染性疾病。

PAP严重程度评估

疾病严重度（DSS）评分是目前PAP通常采用的疾病分级方法：

1分：PaO2≥70mmHg且患者无症状；

2分：患者有症状且PaO2≥70mmHg；

3分：PaO2≥60且<70mmHg；

4分：PaO2≥50且<60mmHg；

5分：PaO2<50mmHg。

PAP治疗及预后

轻症PAP患者（约20%）无明显临床表现，无需治疗。重症患者因呼吸功能进行性减退，临床需要积极治疗。

1、全肺灌洗（Whole lung lavage，WLL）

WLL目前仍是PAP的标准治疗方法 [3]。WLL可以有效清除肺泡内沉积的表面活性物质，从而使患者的症状得以缓解。一般认为WLL的指征是：①动脉血氧分压小于60~65mmHg；②肺泡动脉氧分压差大于40mmHg；③分流大于10%~12% ；④严重的运动时严重低缺氧。文献报道，PAP患者接受全肺灌洗后，有效率可达60%以上。但是，因为无法去除病因，表面活性物质经常再次沉积肺泡，需要定期反复灌洗。

2、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）吸入或皮下注射 [4]

APAP占全部PAP患者90%以上，究其原因与免疫功能异常导致机体产生GM-CSF抗体，阻止GM-CSF与巨噬细胞表面受体结合，从而抑制巨噬细胞发挥正常吞噬功能有关。因此，有研究发现外源性补充GM-CSF（皮下注射/雾化吸入）能显著改善PAP患者氧合，但对于具体用药方式选择（雾化？皮下注射？）、用药剂量、疗程等，尚无统一方案。

3、其他

除了本文提到的皮下注射或吸入方法补充外源性GM-CSF外，抑制GM-CSF抗体生成也是治疗aPAP的可行性方法之一，已有文献报道，利妥昔单抗（美罗华）能特异性与B细胞表面跨膜抗原CD20结合，减少GM-CSF抗体生成，恢复巨噬细胞的吞噬功能，减少肺泡腔内表面活性物质沉积，缓解aPAP患者临床症状。另外，血浆置换也是去除机体GM-CSF抗体的方法。以上两种方法已有部分患者应用，并取得良好疗效。但是，目前并无大样本、设计完整的多中心随机对照研究数据对于这些方法提供足够支持。

4、非药物治疗

存在明显低氧血症的患者应该实行长程氧疗。对于反复全肺灌洗，效果不理想的终末期PAP患者，可以酌情推荐肺移植。

PAP的自然缓解率在8%左右，5年存活率约为85%。占PAP绝大多数的aPAP患者虽被称为「自身免疫性」，但是糖皮质激素对本病无效。以往的队列研究证实，无症状PAP患者通常病情稳定或改善，仅少数（8%）在随访中病情恶化。在有症状的患者中，病情稳定、改善和恶化比例分别约为45%、30%和25%。患者病程愈长，病情愈有可能进展。

参考文献

[1] Seymour JF, Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis: progress in the first 44 years. American journal of respiratory and critical care medicine. 2002;166(2):215-35.

[2] R. Borie, C. Danel, M-P. Debray. Pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir Rev 2011; 20: 120, 98–107.

[3] Michaud G, Reddy C, Ernst A. Whole-lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 2009; 136(6): 1678-1681.

[4] Leth S, Bendstrup E, Vestergaard H, Hilberg O. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: treatment options in year 2013. Respirology. 2013 Jan;18(1):82-91.

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