导语

赛诺菲新药dupilumab是一种单克隆抗体，用于特异性抑制人白细胞介素-4和白细胞介素-13的信号传导，dupilumab的3期临床试验结果最近发表在新英格兰医学杂志。dupilumab用于治疗未控制的持续性哮喘，其有效性和安全性究竟如何呢？能否减少重度哮喘患者使用口服糖皮质激素？

轻度哮喘患者按需吸入糖皮质激素和速效β2受体激动剂优于常规治疗方案吗？

降钙素原指导是否减少疑似下呼吸道感染患者的抗生素使用？

ECMO对严重ARDS的治疗效果是否优于传统机械通气治疗？

笔者精选国际顶尖医学杂志The New England Journal of Medicine的五篇文献，一起来看看吧。

题目：Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma

发表杂志：The New England Journal of Medicine

推荐理由：Dupilumab是抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体，可阻断白细胞介素-4和白细胞介素-13的信号传导。其在未控制的哮喘患者中的有效性和安全性尚未明确。

领域：支气管哮喘

发表时间： May 21, 2018 

通讯作者：M. Castro（Washington University School of Medicine, Campus Box 8052, 660 S. Euclid Ave., St. Louis, MO 63110-1093, or at castrom@wustl.edu.）

内容：本文按2:2:1:1的比例，随机分配1902名年龄在12岁及以上未控制的哮喘患者，每2周接受皮下注射dupilumab 200 mg或300 mg，或安慰剂52周。主要终点是哮喘急性加重的年平均发生率，以及总体试验人群支气管扩张剂使用前FEV1从基线至第12周的绝对值变化。次要终点包括患者的恶化率、FEV1的变化、血液嗜酸性粒细胞数≥300/3mm³。同时还评估了哮喘控制情况和dupilumab安全性。结果发现，200 mg dupilumab组重度哮喘急性发作的年平均发生率为0.46（95％CI =0.39~0.53），安慰剂组为0.87（95％CI=0.72~1.05），dupilumab组比安慰剂组降低47.7％（P <0.001）；300mg dupilumab组观察到类似的结果。在第12周，200 mg dupilumab组FEV1增加了0.32 L（vs.安慰剂组为0.14 L; P <0.001）; 300mg dupilumab组观察到类似的结果。血液嗜酸性粒细胞数≥300/mm³的患者，200 mg dupilumab组，严重哮喘急性发作的年平均发生率为0.37（95％CI=0.29~0.48），安慰剂组为1.08（95％CI=0.85~1.38 ）（dupilumab组较安慰剂组降低65.8％; 95％CI= 52.0～75.6）；300mg dupilumab组观察到类似的结果。干预开始后血嗜酸性粒细胞增多例数：dupilumab组52例（4.1％），安慰剂组4例（0.6％）。

结论：在这项试验中，接受dupilumab治疗的患者比接受安慰剂的患者的重度哮喘急性发作率明显降低，而且肺功能改善和哮喘控制更好。dupilumab治疗对嗜酸性粒细胞基线水平较高的患者获益更大，但在一些患者中也可见嗜酸性粒细胞增多。 

（M. Castro, J. Corren, I.D. Pavord, J. Maspero, S. Wenzel, K.F. Rabe, W.W. Busse, L. Ford, L. Sher, J.M. FitzGerald, C. Katelaris, Y. Tohda, B. Zhang, H. Staudinger, G. Pirozzi, N. Amin, M. Ruddy, B. Akinlade, A. Khan, J. Chao, R. Martincova, N.M.H. Graham, J.D. Hamilton, B.N. Swanson, N. Stahl, G.D. Yancopoulos, and A. Teper. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma.）

题目：Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid - Dependent Severe Asthma.

发表杂志：The New England Journal of Medicine

推荐理由：Dupilumab是抗人白细胞介素-4受体α单克隆抗体，其阻断白细胞介素-4和白细胞介素-13信号传导。其在减少重度哮喘患者使用口服糖皮质激素和维持哮喘控制的有效性尚不清楚。

领域：支气管哮喘

发表时间：May 21, 2018

通讯作者： Klaus F. Rabe （LungenClinic Grosshansdorf, Whrendamm 80, 22927 Grosshansdorf, Germany, or at k.f.rabe@ lungenclinic.de.）

内容：本文随机分配210名接受口服糖皮质激素治疗的哮喘患者，每隔2周接受dupilumab（剂量为300 mg）或安慰剂，共24周。在随机化之前，糖皮质激素剂量调整为第4周至第20周为下降趋势，然后维持稳定剂量4周。主要终点是第24周糖皮质激素剂量减少百分比，次要终点是第24周糖皮质激素剂量减少至少50％、剂量减少小于5 mg/d的百分比。该研究还评估了支气管扩张剂使用前严重恶化率和FEV1。结果发现，dupilumab组与安慰剂组比较，糖皮质激素剂量减少百分比为70.1％ vs. 41.9％（P <0.001），剂量减少至少50％的百分比为80％ vs. 50％，每天剂量减少少于5mg的百分比为69％ vs. 33％，完全停用口服糖皮质激素使用的百分比为48％ vs. 25％。在整体人群中，dupilumab治疗重度哮喘的恶化率为59％（95％CI=37~74）低于安慰剂组，并可使FEV1增加0.22 L（95％CI=0.09~0.34）。dupilumab注射部位反应比安慰剂更常见（9％ vs. 4％），dupilumab组更多患者出现短暂血液嗜酸性粒细胞增多（14％ vs. 1％）。

结论：在糖皮质激素依赖性重度哮喘患者中，dupilumab治疗减少口服糖皮质激素的使用，同时降低严重恶化的发生率并增加FEV1。 7例dupilumab治疗患者中约有1例发生短暂性嗜酸性粒细胞增多。 

（Klaus F. Rabe, Parameswaran Nair, Guy Brusselle, Jorge F. Maspero, Mario Castro, Lawrence Sher, Hongjie Zhu, Jennifer D. Hamilton, Brian N. Swanson, Asif Khan, Jingdong Chao, Heribert Staudinger, Gianluca Pirozzi, Christian Antoni, Nikhil Amin, Marcella Ruddy, Bolanle Akinlade, Neil M.H. Graham, Neil Stahl, George D. Yancopoulos, and Ariel Teper. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. DOI: 10.1056/NEJMoa1804093 Copyright 2018 Massachusetts Medical Society.）

题目：Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma.

发表杂志：The New England Journal of Medicine

推荐理由：在轻度哮喘患者中，根据需要吸入糖皮质激素和速效β2受体激动剂可能是常规治疗策略的替代方案。

领域：支气管哮喘

发表时间：May 17, 2018

通讯作者：Paul M. O’Byrne, M.B. （Firestone Institute for Respiratory Health, St. Joseph’s Healthcare and Department of Medicine, McMaster University, Rm. 2E1, 1280 Main St. West, Hamilton, ON L8S 4K1, Canada, or at obyrnep@mcmaster.ca.）

内容：本文采用为期52周的双盲试验，纳入12岁及以上患有轻度哮喘的患者。患者被随机分配到三种方案之一：1、（特布他林组）每日两次安慰剂+按需使用的特布他林（0.5mg）；2、（布地奈德 - 福莫特罗组）每日两次安慰剂+按需使用的布地奈德 （200μg）- 福莫特罗（6μg）；3、（布地奈德维持组）每天两次布地奈德（200μg）+按需使用的特布他林。主要目的是通过电子记录，比较每周按需使用的布地奈德 - 福莫特罗和按需使用的特布他林在控制哮喘方面的优越性。结果发现，共有3849例患者接受了随机分组，其中3836例被纳入完整分析和安全性数据集（特布他林组1277例，布地奈德-福莫特罗组1277例，布地奈德维持组1282例）。对于每名患者每周病情控制良好的平均百分比，布地奈德 - 福莫特罗优于特布他林（34.4％ vs. 31.1％; OR=1.14; 95％CI=1.00~1.30; P = 0.046），但低于布地奈德维持治疗组（分别为34.4％ vs. 44.4％; OR=0.64; 95％CI=0.57~0.73）。重度哮喘急性加重的年发生率为特布他林组0.20，布地奈德福莫特罗组0.07，布地奈德维持治疗组0.09；布地奈德 - 福莫特罗vs. 特布他林的比率为0.36（95％CI=0.27~0.49），布地奈德 - 福莫特罗vs. 布地奈德维持治疗的比率为0.83（95％CI=0.59~1.16）。布地奈德维持组的依从率为78.9％。布地奈德 - 福莫特罗组吸入糖皮质激素每日剂量中位数（57μg）为布地奈德维持组的17％（340μg）。

结论：在轻度哮喘患者中，根据电子记录评估患者每周哮喘控制情况，按需使用布地奈德 - 福莫特罗优于按需使用特布他林，但不如布地奈德维持治疗。两种含布地奈德方案的加重率相似，并低于特布他林。按需使用布地奈德-福莫特罗患者的糖皮质激素的剂量明显低于布地奈德维持治疗患者。

（Paul M. O’Byrne, J. Mark FitzGerald, Eric D. Bateman, Peter J. Barnes, Nanshan Zhong, Christina Keen, Carin Jorup, Rosa Lamarca, Stefan Ivanov, and HelenK. Reddel. Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma. DOI: 10.1056/NEJMoa1715274 Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.）

推荐理由：降钙素原是否对疑似下呼吸道感染的病人应用抗生素治疗具有临床指导意义。

领域：下呼吸道感染

发表时间：May 20, 2018

通讯作者：David T. Huang（Address reprint requests to Dr. Huang at Scaife Hall, Rm. 606B, University of Pittsburgh, 3550 Terrace St., Pittsburgh, PA 15261, or at huangdt@upmc.edu）

题目：Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection

内容：降钙素原指导下应用抗生素治疗疑似下呼吸道感染的效果目前还不清楚。该研究在14所严格遵守治疗肺炎的诊疗措施的美国医院中，提供了关于治疗下呼吸道感染的国家临床实践建议和对降钙素原检验的解释。研究者随机分配到急诊科就诊且疑似下呼吸道感染的病人，治疗医师不清楚是否对两组中的哪一组进行了抗生素治疗：降钙素原组，在该组中临床医生提供了实时的初始（和连续的，如果病人住院了）的降钙素原检验结果,以及基于一套健全完善的各层次的降钙素原水平的抗生素使用指南，另一组是常规治疗组。假设在患者注册后的30天内，在降钙素原组（有不良反应的患者比例不会超过4.5个百分点）总抗生素使用时间将会比常规治疗组低。在最终的分析队列中总共有1656名患者（826名被随机分配到降钙素原组和830名患者被分配到常规治疗组），其中782人（47.2%）住院，984人（59.4%）在30天内接受了抗生素治疗。临床治疗医师在降钙素原组826名患者中收集了792名患者（95.9%）的降钙素原结果（从样本采集到检验结果的中位数时间，77分钟），在常规治疗组830名患者中收集到18名患者（2.2%）的降钙素原结果。在这两组中，降钙素原水平所在的等级决定了急诊科是否应用抗生素治疗。降钙素原组与常规治疗组使用抗生素的时间（平均，4.2和4.3天；差异,−0.05天；95%置信区间CI，-0.6到0.5；P = 0.87）和出现不良结局的患者比例（11.7%(96例)和13.1%(109例)）；差异，−1.5个百分点；95% CI，-4.6到1.7非劣性（p<0.001） 在30天内差异无统计学意义。

结论：在治疗疑似下呼吸道感染的患者中，向急诊科和医院的临床医生提供降钙素原的检验结果和结果的解释，与常规治疗组相比，并没有减少抗生素的使用。

（David T. Huang, Donald M. Yealy, Michael R. Filbin, Aaron M. Brown, Chung-Chou H. Chang, Yohei Doi, Michael W. Donnino, Jonathan Fine, Michael J. Fine, Michelle A. Fischer, John M. Holst, Peter C. Hou, John A. Kellum, Feras Khan, Michael C. Kurz, Shahram Lotfipour, Frank LoVecchio, Octavia M. Peck-Palmer, Francis Pike, Heather Prunty, Robert L. Sherwin, Lauren Southerland, Thomas Terndrup, Lisa A. Weissfeld, Jonathan Yabes, and Derek C. Angus. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection.N Engl J Med.2018 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa1802670）

推荐理由：静脉静脉体外膜肺氧合转流技术对严重急性呼吸窘迫综合征的治疗效果与常规机械通气效果相比较

领域：严重急性呼吸窘迫综合征

发表时间：May 24，2018

通讯作者：Alain Combes（Address reprint requests to Dr. Combes at Service de Médecine Intensive–Réanimation, Hôpital Pitié–Salpêtrière, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Sorbonne Université INSERM, UMRS 1166-ICAN, Institute of Cardiometabolism and Nutrition 47, Boulevard de l’Hôpital, F-75013 Paris, France, or at alain.combes@aphp.fr.）

题目：Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome

内容：静脉静脉体外膜肺氧合转流技术对严重急性呼吸窘迫综合征的治疗效果仍有争议。在一个国际临床实验中，研究者将患有严重ARDS的病人随机分成两组，ECMO组和常规机械通气组。符合三种标准中的其中一种：氧合指数低于50mmHg超过3小时；氧合指数低于80 mmHg超过6小时；或动脉血pH值低于7.25，其动脉二氧化碳分压低于60mmHg超过6小时，应立即实施静脉静脉ECMO（ECMO组），或继续常规机械通气组。对于有难治性低氧血症的对照组的患者，可能会有交叉的ECMO。主要研究终点为60天死亡率。在60天内，ECMO组的124名患者中有44名（35%），常规机械通气组中125名患者中有57名（46%）死亡（相对风险为0.76；95%置信区间CI，0.55到1.04；P = 0.09）。在常规机械通气组中随机抽出35名患者（28%）在6.5±9.7天时交叉实施ECMO，其中20名患者（57%）死亡。两组之间的并发症发生率，ECMO组与常规机械通气组相比发生的出血事件多（46%对28%的患者；绝对风险差异，18%；95%CI，6至30），ECMO组患严重血小板减少症的患者较多（27%比16%；绝对风险差异，11%；95%CI，0至21），ECMO组的缺血性中风的患者较少（在没有患者比5%; 绝对风险差异，-5%；95%CI，-10至-2），其余并发症的发生率两组之间没有显著性差异。

结论： ECMO治疗与常规机械通气治疗（包括该组中应用ECMO补救治疗的患者）严重的ARDS患者相比，60天死亡率并没有显著下降。

（Alain Combes, David Hajage, Gilles Capellier, Alexandre Demoule, Sylvain Lavoué, Christophe Guervilly, Daniel Da Silva, Lara Zafrani, Patrice Tirot, Benoit Veber, Eric Maury, Bruno Levy, Yves Cohen, Christian Richard, Pierre Kalfon, Lila Bouadma, Hossein Mehdaoui, Gaëtan Beduneau, Guillaume Lebreton, Laurent Brochard, Niall D. Ferguson, Eddy Fan, Arthur S. Slutsky, Daniel Brodie, and Alain Mercat, N Engl J Med.2018 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa1800385）

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